鱼油逆袭！Vascepa获批预防心脏病和中风；Sarepta第二款杜氏肌营养不良RNA跳跃疗法意外获批…|美柏头条

1.鱼油逆袭！Amarin的Vascepa获FDA批准用于预防心脏病和中风

上周五（美国时间12月13日），美国食品和药物管理局（FDA）扩大了Amarin公司旗下鱼油衍生药物Vascepa（icosapent ethyl）的适应症范围，允许用于预防心血管高危人群的心脏病发作、中风和相关健康问题。

这一批准逆转了数十年来鱼油类药物的混合结果，并可能促使数百万患者接受Vascepa处方，这可能给这家成立于1989的爱尔兰制药商带来巨大利润——Vascepa是Amarin目前唯一获批上市的产品。

但此次加速审批附带一定限制（FDA原本预计将在12月28日的审批截止日期前批准Vascepa）：

· Vascepa将被批准用于那些已经患上心血管疾病的患者——也就是说他们有急性心脏病发作或胸痛的病史；

· 或者用于患糖尿病 + 至少有两项心脏病发作危险因素的患者。

· Vascepa被批准用于甘油三酯水平超过150 mg/dL的患者。

“FDA认识到心血管疾病需要额外的药物治疗。” FDA药物评价与研究中心-代谢与内分泌学产品部代理副主任John Sharretts博士在一份声明中说，“Vascepa的获批将给予甘油三酯升高患者，以及心脏病、中风和糖尿病高危患者，一种新的辅助治疗选择，有助于降低他们发生心血管事件的风险。”

即使带有诸多限制，此次获批仍有望使Vascepa的市场占有率显著增加。去年11月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项重磅研究已经使Vascepa今年第三季度的销售额比一年前翻了一番，达到1.12亿美元。

此次Vascepa扩大适应症基于一项对8179名患者的研究：在心脏药物的基础上，受试者被随机分配每天服用4克Vascepa（8粒）或服用安慰剂。Vascepa试验组心脏病发作、中风、需要支架或突发胸痛的风险降低了25%（所有的结果都集中在一起进行统计学分析）。

*  安全性

在这项临床试验中，Vascepa与房颤、心律失常和出血风险略有增加有关，而这可能恰恰是正在服用预防心脏病发作或中风药物的患者所关注的问题。

*  市场前景

心血管疾病，包括心脏病和中风，是导致死亡的主要原因，每年造成80万美国公民死亡。心血管药物也是处方最多的药物之一。根据IQVIA的数据，辉瑞的立普妥以及其他阿托伐他汀类仿制药是世界上最常用的处方药之一，2017年的处方量超过1.08亿次（一个病人一年内可以多次开药。）

治疗高甘油三酯的药物（包括Vascepa），是一个相对较小的市场。最常见的一种在2017年开了1200万次处方；当时，Vascepa的处方只开了100万次。

*  Vascepa与普通鱼油有何不同？

Vascepa与鱼油补充剂不同，鱼油补充剂可以以非处方药（OTC）的形式买到，因为它只含有一种长期以来被吹捧具有潜在健康益处的脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）。心脏病专家曾经一度经常建议患者服用这些鱼油补充剂，但许多大型研究未能显示出一致的益处。

Amarin的Vascepa是以更高剂量服用的，且提纯度更高，这可能是Vascepa中的EPA能展现一致疗效的原因。先前在日本进行的一项针对心脏病患者的研究显示了有益的一面，该研究仅使用了EPA。

在11月由FDA召开的一次外部专家会议上，咨询委员会一致支持在已确诊的心血管疾病患者中使用Vascepa。让一些专家不确定的是：是否可以从一项主要针对高危患者的研究中推断出Vascepa对较低风险患者的益处？这显然表明了FDA的限制性立场。

2.Sarepta第二款杜氏肌营养不良RNA疗法意外获批，第三款即将来袭？

在首次遭FDA拒绝的4个月后，上周四（美国时间12月12日），Sarepta 公司的杜氏肌营养不良症（DMD）RNA跳跃疗法Vyondys 53（golodirsen）意外地通过FDA的加速/有条件审批。上周五盘前交易中，Sarepta股价飙升逾34%，至134.84美元。

Vyondys 53 / golodirsen是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，靶向抗肌萎缩蛋白（dystrophin）mRNA前体的剪接过程，侧重于引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的dystrophin。

分析人士指出，与已经获批上市的51号外显子跳跃疗法Exondys 51类似，此次加速审批基于Vyondys 53可使dystrophin表达从基线的0.10%升至48周（或更长时间）后的1.02%。由于dystrophin仅作为替代终点，来自关键ESSENCE试验的生化指标数据将提供完全审批所需的验证性数据。

*  第三款DMD疗法casimersen蓄势待发

▲ Sarepta杜氏肌营养不良RNA跳跃疗法部分研发管线

值得注意的是，ESSENCE试验还检测了Sarepta的第三款针对DMD的RNA跳跃疗法casimersen的疗效。Casimersen用于治疗所携基因突变适合45号外显子跳跃疗法的DMD患者。

投资银行SVB Leerink的分析师Joseph Schwartz在一份报告中写道，来自ESSENCE研究的中期肌肉活检数据显示，在接受casimersen治疗的患者中，dystrophin 表达约为1.7%，超过了Exondys51和Vyondys53的测量值。

Sarepta曾透露，计划在2019年下半年向FDA递交casimersen的新药上市申请（IND），但8月份Vyondys 53被拒，令这些雄心壮志暂缓。

Sarepta上周四并未透露其对casimersen的立场，但分析师预计，Sarepta可能很快就会递交casimersen的IND。

Schwartz和瑞士信贷（Credit Suisse）的分析师Martin Auster都将casimersen获批上市的概率提高到了70%。

DMD是一种罕见的肌肉萎缩性疾病，是由于缺乏一种有助于保持肌肉细胞完整的蛋白质——抗肌萎缩蛋白（dystrophin））引起的。在美国，DMD患者主要为男孩，大约有6000人受到影响。

* 首款DMD疗法Exondys 51：在争议中获批

Sarepta首款获批的DMD疗法Exondys 51获FDA有条件审批用于治疗所携基因突变适合51号外显子跳跃疗法DMD患者——约占所有DMD患者的13%。在患者组织的压力下，FDA在2016年批准了Exondys 51，尽管遭到FDA内外的强烈反对。

FDA药物评估和研究中心（CDER）主任Janet Woodcock公开表示对FDA的这一决定持反对意见，认为FDA不应仅基于十几个男孩的可疑数据就批准了Exondys 51。

就在今年早些时候，Sarepta提交了Exondys 51的一份确认性试验的计划，预计将在2024年完成。

 类似地，基于一项小规模试验，Vyondys 53获得FDA的有条件审批用于所携基因突变适合53号外显子跳跃疗法的DMD患者——约占所有DMD患者的8%。Vyondys 53的验证性ESSENCE试验计划于2024年完成。

投资银行Jefferies的分析师Michael Yee大胆推断，这可能意味着在Billy Dunn博士的领导下，FDA的中枢神经系统（CNS）药物审查部门有望同样以替代终点有条件批准Biogen重新启动的阿尔茨海默病药物aducanumab。

* 市场表现预测

去年11月，Sarepta预测，Exondys 51将在2019年创造3.7亿~3.8亿美元的销售额。瑞士信贷（Credit Suisse）的Auster估计，Vyondys 53和casimersen，在峰值时可以带来额外>5亿美元的收入。

3.“FoundationOne”液体活检有望预测早期三阴乳腺癌复发风险

近日， Foundation Medicine公司宣布，其液体活检技术“FoundationOne”有望预测早期三阴性乳腺癌（TNBC）的复发风险。

通过对患者进行筛查，寻找肿瘤释放到血液中的DNA片段——循环肿瘤DNA（ctDNA），ctDNA的存在被发现与TNBC复发相关，使死亡风险升至4.1倍。

“如果你是一名患有TNBC的女性，手术后你会一直处于‘守株待兔、惴惴不安’的状态，时刻担心癌症复发。” 该研究的第一作者、印第安纳大学（IU）医学院外科与医学及分子遗传学副教授Milan Radovich说。

“我们知道，TNBC女性患者中有相当一部分在手术后会复发。” Radovich在一份声明中说，“ctDNA是一个能够预测癌症复发的强大生化指标，可以帮助我们为TNBC患者制定最佳治疗方案。”

在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上发表的这项正在进行的研究，招募了196名TNBC女性，并使用液体活检技术“FoundationOne”对142名患者的ctDNA进行了测序。90例患者检测到ctDNA突变，其中TP53是最常见的突变基因，其次是其他与乳腺癌相关的突变基因。

在大约一年半的随访后，ctDNA的存在被发现与更快的癌症复发有显著联系，患者在出现癌症复发迹象前的中位数为32.5个月。

“无法通过手术根除的TNBC患者的复发风险特别高。” 印第安纳大学的内科学、医学和分子遗传学教授Bryan Schneider说：“新的疗法和技术至关重要，包括那些有可能预测复发风险的疗法和技术。”

同时研究人员表示，血液中没有检测到ctDNA的患者的预后可以作为临床研究评估其他术后和化疗有效性的标准。他们预计明年将启动一项临床试验，进一步研究ctDNA在为高危癌症复发患者选择合适治疗方案方面的潜力。