美柏头条 | Zantac雷尼替丁NDMA致癌物疑云：禁或不禁？ Flagship不改变基因、只调节基因表达水平的颠覆性疗法…

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1、Zantac雷尼替丁NDMA致癌物疑云：禁还是不禁？

目前，全球累计共十几个国家正在采取措施限制或禁止销售含有高致癌物的Zantac（有效成分为H2-受体阻滞剂雷尼替丁）等胃灼热/烧心药，这突显出人们对全球药品供应链质量的担忧正与日俱增。

在过去的三天里，瑞士、塞浦路斯和埃及在发现了微量的致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质后，成为禁止所有雷尼替丁类胃灼热的最新国家。NDMA是一种有机化学物质，曾被用于制造火箭燃料，是某些化学反应的意外副产品。世界卫生组织（WHO）将NDMA列为对人类可能致癌的物质（2A类致癌物）。去年某些版本的降压药缬沙坦也曾发现NDMA，导致几次召回常用处方药，这反过来导致供应短缺。

上周，加拿大成为第一个要求制药商停止分销Zantac的国家。从那时起，名单迅速扩大到其他国家或地区，包括德国、沙特阿拉伯、意大利、新加坡、澳大利亚、芬兰、挪威、丹麦、中国台湾和奥地利——这些国家要么停止销售，要么禁止某些或所有版本的雷尼替丁。值得注意的是，各国药品监管机构普遍将重点放在印度供应商Saraca Laboratories生产的此类药品上。

美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都在进行审查，但都没有采取类似“禁止销售”行动。本月早些时候，FDA表示，初步检测中发现的NDMA含量“几乎不超过你在普通食品中可能发现的含量”。

与此同时，紧随诺华子公司山德士，Dr. Reddy’sLaboratories有限公司上周晚些时候成为第二家自愿停止销售这类药物的制药商。不过，山德士目前并没有计划在美国召回，因为山德士仍在与FDA合作测试其雷尼替丁药品。山德士解释说，同一种活性成分是从不同的供应商购买的，这需要单独测试，以确定NDMA在其任何或所有库存中出现的程度。

赛诺菲生产的Zantac可以说是此类胃灼热药中最知名的，到目前为止，赛诺菲并不打算采取类似的措施。“目前还没有计划停止在加拿大境外销售或生产Zantac或其他雷尼替丁药品。公司正在配合FDA调查”。赛诺菲发言人表示。

去年6月，一家名为Valisure的线上药店向FDA发出了这一问题的警报，之后人们开始担心这些药物中的NDMA含量。本月早些时候，这家药店还提交了一份公民请愿书，呼吁FDA召回雷尼替丁，此前该药店自己的分析发现，雷尼替丁的NDMA杂质含量异常高。

然而，Valisure表示非常担心FDA正在淡化问题的严重性。

“目前FDA的声明关注的问题是发现了一种污染物，这是不准确的。有一种内在的不稳定性，可能影响到所有雷尼替丁类药品。” Valisure首席执行官大卫•莱特（DavidLight）上周表示：“这与缬沙坦的情况不同：有些缬沙坦的生产过程是干净的，有些则受到不同程度的污染。

据莱特称，Valisure的一位联合创始人在某一雷尼替丁药品出现问题并在发货前对其批次进行测试后，开始通过实验室对雷尼替丁药品进行系统检测。基于上述发现，Valisure已经联系了著名的纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSKCC）的研究人员，以进一步确定这些药物在多大程度上可能与癌症风险增加有关。

“我和我的同事正在分析大量的人群数据，以评估NDMA和雷尼替丁之间潜在联系对公共卫生的影响。” MSKCC的Lior Braunstein博士写道，“我们正在对雷尼替丁与其他类似人群（即服用其他质子泵抑制剂和H2阻滞剂的人群）的其他胃灼热药物进行对比评估，预计在未来几周内会有结果。”

2、风投Flagship：不改变基因、只调节基因表达水平的颠覆性疗法

▲DNA隔离基因组结构域（IGDs）图源Omega Therapeutics

风投Flagship Pioneering推出的Omega Therapeutics公司——一家致力于将基因组医学“提升到全新水平”的公司。该公司在麻省理工学院两位教授的工作基础上，致力于在不对基因组进行永久性改变的情况下、上/下调节基因表达的疗法。

Richard Young博士和Rudolf Jaenisch博士在2015年首次描述了DNA的3D闭合环如何控制基因组活动。研究人员在当时的一份声明中说，长链DNA形成这些闭环是因为它们必须与细胞核相适应，这些闭环有助于“组织和包裹两米长的DNA”，以适应直径约为5微米（即500万分之一米）的空间。每个DNA闭环是一个或多个基因及其调控元件的“隔离邻域（insulated neighborhood）”。

Omega正在靶向这些被称为“隔离基因组结构域（IGDs，Insulated Genomic Domains）”的邻域，这个平台可以应用于多种疾病。

 “如果你仔细想想，除了一些病毒和其他感染，几乎所有的人类疾病都是由于基因表达的失调。”Macrolide前首席执行官、Omega现任首席执行官Mahesh Karande说，“疾病的发生主要是由于基因组的失调，基因没有在正确的水平上表达——表达过度或不足。我们能够将基因表达水平调节到正常、健康水平。”

这家位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司正在绘制不同疾病的IGDs图谱，并找出具体哪些IGDs邻域在不同疾病中起作用，由此创造出一种称为Omega控制器（Omega Controllers）的治疗方法——将基因表达调节到健康水平。

这种调节不会通过打开或关闭基因、切断致病基因或输入缺陷基因的健康版本而对基因组进行永久性改变。

“在自然界，一般情况下，基因组表达不会全开或全关，而是在一个健康的环境中转向一个非常特定的表达范围。” Omega首席科学官Thomas McCauley博士是Macrolide和Translate Bio的前首席科学官，他说，“我们的Omega控制器能够利用Karande提到的IGDs图谱，靶向IGDs上的正确位置，使基因组表达恢复到正常功能水平。”

“由于这种方法可能适用于如此多的疾病领域，Omega计划在建立自己的研发管线的同时，也考虑与其他公司合作。”Flagship公司的合伙人、医学博士David Berry在一份声明中说，“Omega的治疗方法可以用来提高体内和体外治疗的效果。”

在人体内，免疫学肿瘤领域大热的免疫检查点抑制剂（ICIs）是潜在的候选药物。

“不少ICIs没有你希望的那么有效。有时免疫肿瘤学药物只作用于30%的病人，” Karande说。

Omega可以识别患者中影响他们对这些治疗响应率的特定基因。例如，如果一个基因在对某种免疫肿瘤药物没有反应的患者中表达，Omega可能会降低该基因的表达，使该药物更有效。在体外方面，Omega设想，当细胞疗法在体外进行时，Omega的技术有望被应用。

3、自然子刊：新一代CRISPR-Cas3有望改良基因和细胞疗法

如果CRISPR不仅可以用来编辑基因，而且还可以用来改变表观基因组——表观基因组是一个由化学物质和蛋白质组成的庞大网络，它能协调基因的活动——那会怎样呢？杜克大学生物医学工程师的一项研究描述了一种新的CRISPR技术，可以让科学家做到这一点。

最常用的基因编辑技术——CRISPR-CAS9，只使用一种Cas蛋白来剪切DNA。在CRISPR领域，这被称为“2类”系统。相比之下，1类系统更为复杂，因为它们依赖多种蛋白质与DNA结合，并招募一种Cas3蛋白来剪切DNA。这种蛋白质网络被称为Cascade（CRISPR相关抗病毒防御复合物）。

近日，杜克大学的研究小组使用了1类CRISPR-Cas3系统来编辑细胞中的表观基因组。在这项发表于《自然·生物技术》上的研究中，研究人员成功地将基因激活剂附着到Cascade复合物上，并调节细胞中的基因表达水平。他们还在Cascade上连接了一个阻遏蛋白来统一关闭基因。

“我们发现Cascade的结构非常模块化，允许多种位点附着激活剂或阻遏蛋白，这是改变人类细胞基因表达的伟大工具。” 博士后研究员、该研究的主要作者Adrian Oliver博士在一份声明中说。

事实上，CRISPR-Cas3的潜力已经在生物制药界引起了小范围的轰动。今年1月，Locus Biosciences公司与强生公司签署了一项协议，以开发使用CRISPR-Cas3解决抗生素耐药性问题的平台。这项交易对Locus的价值可能高达8.18亿美元。

与此同时，一些学术团体正在研究改善CRISPR的各种想法，其中包括另一个杜克大学的团队，他们致力于改善Cas9酶。今年4月，该研究团队描述一种在CRISPR系统中用到的指导RNA中添加一“短尾”以提高基因剪切准确性的技术。

哥伦比亚大学的研究人员希望完全规避DNA剪切。他们正在使用转座子/“跳跃基因”——这个系统被设计成在基因组的精确位置插入DNA，而不需要剪切。

 杜克大学的研究人员正在计划进一步的研究，以确定新一代CRISPR-Cas3工具是否有助于解决CRISPR-Cas9在治疗人类疾病方面的一些缺陷，包括凶险的免疫反应的风险。他们还正在研究CRISPR-Cas3是否可以同时执行许多不同的基因组工程任务。

“我们知道CRISPR可能对人类健康产生重大影响。” 杜克大学生物医学工程教授Charles Gersbach博士说，“但我们仍处于了解CRISPR将如何使用、它能做什么以及我们可以使用哪些系统的最初始阶段。”