Nature：“马赛克”艾滋病毒疫苗将在全球开展数千例人体试验

本文编辑 | 鲸落

导语：此次马赛克疫苗的试验计划，是人类抗击HIV的漫漫长路上的又一次重大突破。从90年代的“鸡尾酒”疗法，到2009年泰国进行的艾滋病疫苗RV144，再到2017年5月的疫苗（癌症免疫治疗公司研制的Pennvax-GP疫苗），以及同年7月份强生公司的appROACH疫苗，都是在防治艾滋病研究上的一次次突破。虽然这次人体试验的启动并不代表完全免疫甚至治愈艾滋病，仍需要更多的改进和实验，但这给了研究者很大的鼓舞和新的研究方向。

1、“马赛克”疫苗

“马赛克疫苗”也被称作“镶嵌疫苗”，是以分析大量病毒基因序列以及人体免疫反应为基础，利用人工设计优化基因序列制造出的疫苗，可诱导机体产生更广泛的免疫保护反应，覆盖所有常见的艾滋病病毒亚型。初步结果显示它能100%诱导人体产生免疫反应。

2、以往艾滋病疫苗人体试验的结论

从不同的应用角度而言，艾滋病疫苗可以简单地被分为预防性疫苗与治疗性疫苗，前者是一类携带病毒抗原的蛋白质疫苗，适用于正常人接种以预防感染；后者是一类能表达病毒抗原的DNA疫苗或称核酸疫苗，适用于感染者接种以清除感染。

 从1981年以来的36年间，只有5个预防性艾滋病疫苗获准进行大规模人体试验，但至今还没有一个能有效预防艾滋病毒感染的疫苗问世。这些疫苗试验包括已完成但宣告失败的瓦克斯根公司的AIDSVAX疫苗试验和赛诺菲公司的ALVAC疫苗试验。 

RV144疫苗试验（ALVAC初次免疫及AIDSVAX加强免疫）后3.5年随访结果显示，虽然疫苗接种未能诱导足够的免疫应答，但其感染保护率达到31.2%，成为全球首个部分显效的艾滋病疫苗。

在RV144基础上改良的HVTN702疫苗试验预计将在2020年底得出最终结论。虽然理论上可以预期，HVTN702的效果可能优于RV144，但肯定很难达到100%的保护率。

3、设计艰难

科学家对于某种疾病的疫苗设计和研发依据引发该病的病原体的特征、结构、传播特点和病原体攻击的靶目标等。对艾滋病疫苗的设计主要专注在艾滋病病毒的结构特点上，因为其结构相当复杂，并且变异性很大。

自上世纪80年代以来，研究人员一直在努力寻找一种有效的艾滋病毒疫苗。然而其主要挑战是在世界上广泛传播的艾滋病毒毒株具有惊人的多样性。马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的病毒学家DanBarouch说，到目前为止，在开发针对如此多种病原体的疫苗方面，科学家还没有取得太大进展。

HIV如果不是世界上最复杂的病毒，也是最复杂的病毒之一。国际病毒分类委员会将HIV分为HIV-1和HIV-2两大类型。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引发的艾滋病主要在西非流行，HIV-2的致病力低于HIV-1，传播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差异很大，它们的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反应。因此，现在研发的艾滋病疫苗主要是针对HIV-1的疫苗。

▲HIV的进化图

即便HIV-1内也有很多亚型。艾滋病病毒在结构上非常复杂，亚型较多，如果只选单一的亚型和其中的某一两种基因作为抗原来制造疫苗，即便人体免疫系统能产生抗体，也只是针对某一两种抗原的抗体，不足以对艾滋病病毒造成致命打击，病毒同样可以存活并感染人的免疫T细胞。

在过去30年里，已经有100多种艾滋病疫苗在人体中进行了测试，但只有一种RV144疫苗显示出了多种形式的防御效果。在2009年泰国进行的艾滋病疫苗RV144大型临床试验之后，马赛克疫苗成为各国研究人员首选的艾滋病疫苗核心研究。当时泰国的大型研究表明，RV144只能降低31%的HIV感染率，但是已经是最有效的疫苗。

然而一种疫苗只能对31%的人产生保护显然并不理想，至少需要对60%以上的人产生保护才能称为有效疫苗。后来，研究人员经过广泛深入的研究，认为RV144疫苗的保护效果有限，是因为其抗原的有效刺激不够和其抗原的代表性不足，因此，研发的重心转移到马赛克疫苗上来。

哈佛大学研究人员在新一期英国《柳叶刀》杂志上报告说，这种疫苗是一种“马赛克疫苗”，它把不同艾滋病病毒毒株的基因拼接在一起，以针对更广泛的艾滋病病毒毒株诱发免疫反应。

这也是35年来继RV144疫苗的第５种进入二期临床有效性试验的艾滋病疫苗。

在人体身上进行的小规模实验室测试表明，在研究人员使用这种疫苗后，它可以引发至少两年的强烈免疫反应。佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的艾滋病研究人员Guido Silvestri说，这些反应似乎比在泰国疫苗试验中观察到的更具持久效力。

4、重回视野

美国哈佛大学医学院等机构的研究人员在《细胞》杂志上报告说，他们利用艾滋病病毒的3种主要蛋白Env、Gag与Pol开发出“马赛克疫苗”。在给恒河猴接种该疫苗后，研究人员又用致病性最强的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV），模拟自然感染先后6次攻击它们，以检验疫苗效果。

试验结束时研究人员发现，尽管接种疫苗的12只恒河猴在病毒连续6次攻击后只剩3只健康无恙，但计算表明，与未接种疫苗的12只恒河猴（3次攻击后全部感染）相比，“马赛克疫苗”对恒河猴的保护作用高达87%至90%。

参与研究的哈佛大学刘锦彦博士说：“这就意味着如果人类也接种‘马赛克疫苗’，感染艾滋病病毒的几率有可能也会降低约90%。”

研究人员特别指出，此前艾滋病疫苗试验多针对致病性较弱的病毒，而他们试验的人猴嵌合免疫缺陷病毒致病性最强。此外，试验中所使用的攻击剂量是人类通过性途径感染艾滋病时接触病毒量的100倍。

刘锦彦表示，这项研究为开发新型艾滋病疫苗指出了新方向，也说明研制出全球通用型疫苗确实很有可能。鉴于该疫苗在临床前动物试验中表现出的高保护性，研究人员计划接下来在美国与非洲同时进行临床试验。

该实验性疫苗同比其他任何一种疫苗所针对的病毒株数量都要更多，并具有更持久的效应。

▲HIV感染293T细胞的彩色扫描电镜图

几十年来，科学家们一直在努力开发一种有效的艾滋病疫苗(蓝色：病毒颗粒)。资料来源:Steve Gschmeissner/科学图片库

这种可以针对HIV病毒株的实验性疫苗将于今年年末开展后期临床试验，该疫苗的靶点病毒株数量迄今为止比任何其他疫苗都要多。这种“马赛克”疫苗融合了来自世界各地的HIV病毒株的遗传物质，同比其它进行过人体试验的疫苗相比，它也具有最持久的效力。

马赛克疫苗的小规模试验（人体阶段）表明，它能促进免疫反应，例如产生针对HIV病毒的抗体。根据美国疾病控制与预防中心(US Centers forDisease Control and Prevention)的数据中显示，美国受到艾滋病病毒的影响尤为严重，约三分之二的新感染病例发生在同性恋和双性恋男性中。上周，在墨西哥城举行的第十届国际艾滋病协会HIV病毒会议上，负责该试验的团队对此项目进行了讨论。9月开始，科学家将在数千人中对其进行测试，以评估该疫苗是否能预防艾滋病毒感染。III期试验将在跨性别者以及在美洲和欧洲与男性发生性关系的男性中测试疫苗。

5、新的希望?

加州大学旧金山分校的流行病学家Susan Buchbinder（马赛克疫苗团队之一）说，在目前可用于保护人们免受感染的预防措施中（包括避孕套和PrEP的抗逆转录病毒疗法）加入该艾滋病毒疫苗，效果可能会大幅提升。

来自秘鲁利马（马赛克疫苗的研究地点之一）的科技、生物医学和环境研究中心（Centre for Technological, Biomedical and Environmental Research）的流行病学家Jorge Sánchez表示，有些预防方法（例如需要每天服用一粒药的PrEP疗法）可能很难坚持住，甚至都难以被接受。Jorge Sánchez说，每隔一年注射几针疫苗可能是一个不错的选择。

 6、谨慎且不失乐观

最新的马赛克研究将招募来自8个国家的3800名受试者，包括阿根廷、意大利、墨西哥、波兰和美国。一半的受试者将在一年内接受四次疫苗注射，另一半将接受安慰剂。

这些疫苗含有一种禁用的普通感冒病毒，它携带三种艾滋病毒基因的合成体。研究人员根据在世界多个地区发现的艾滋病病毒株的序列构建了这些基因。为了帮助身体产生对抗HIV病毒的抗体，马赛克团队在该系列的最后两剂疫苗中添加了两种合成蛋白质(基于非洲、美洲、欧洲和大洋洲常见的HIV病毒株产生的蛋白质)。Barouch说，这种“蛋白质增强剂”的结合使其成为一种真正的全球疫苗。

马赛克团队希望他们的疫苗能帮助保护至少65%的研究受试者。他们希望于2023年可以取得成果。这项研究由新泽西州新布伦瑞克的强生公司下属的Janssen Vaccines & Prevention牵头的财团赞助。

一些研究人员对马赛克持保留意见。中国疾病预防控制中心首席流行病学专家吴尊友表示，从医学角度来看，如果是对其他疾病来说，产生抗体的含义可能有三点，一是感染了某种病原微生物；二是已经康复了；三是不会再感染或感染但不会发病了。但是对于艾滋病来说，情况很复杂，“这个抗体产生不代表感染艾滋病康复了；不代表艾滋病毒进入人体不再感染了；也不代表不会向艾滋病的疾病进程继续发展，也就是说不能阻止艾滋病的发展。”英国牛津大学的免疫学家TomášHanke说，HIV病毒可能会迅速变异，这可能会阻碍疫苗产生的免疫反应效力。为了解决这个问题，他正在尝试制作一种含有很少发生突变的HIV蛋白马赛克疫苗。

加拿大曼尼托巴大学的艾滋病研究员Ma Luo怀疑，找到一种有效的疫苗需要比马赛克项目研究人员想象的更长的时间，但他仍对研究人员的努力表示赞赏。无论结果如何，从人体试验中学习都是极具价值的。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02319-8

2.https://baike.baidu.com/reference/12019206/99c9tI6vhXL3GAkV1u3rup9unC5h_MYovFop0zavJOkLdZd7GQ5qNcOZPdMK--_nR3sMAzRG46FFCsbFrXSNbeGKhuSvEV2Pnb5AlFgQE4n6Q0zfX2w

3.https://www.xianjichina.com/news/details_45328.html

4.http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2018/1/400461.shtm