美柏研究之罕见病：白化症的遗传机制及临床预防

这是一个真实的故事。在距离巴西圣路易市130公里的大西洋上，有一个几乎与世隔绝的小岛――林索伊斯岛。岛上只有300多户居民，他们大多皮肤雪白，头发白色或淡黄色，眼睛虹膜粉红色。他们都很害怕阳光，视力也较差，只有在月光下的夜晚，才自由自在。因此，人们给他们起了一个美丽的名字――“月亮儿女”。

直到20世纪70年代初，经科学考察和研究才发现，原来“月亮儿女”的出现是由于小岛与世隔绝，居民近亲结婚，导致大多数人患上了一种遗传病――白化症。那么，白化症是怎样遗传的，又怎么在岛上蔓延开的呢？白化症患者日常工作、生活中会遇到怎样的压力和困难？这些患者能否得到有效的保护和预防？我们又能采取什么有效措施来降低白化症发病率？

1. 白化症的分类

提起白化症，大家应该并不陌生。笔者查询了自己尘封十载的中学生物课本，其中就写道：“人的白化症状是由于控制酪氨酸酶的基因的异常引起的。酪氨酸酶存在于人的皮肤、毛发等处，它能催化酪氨酸转变为黑色素；如果一个人由于基因不正常而缺少酪氨酸酶，那么这个人就不能合成黑色素，而表现出白化症状。”

然而，人类白化症（albinism）的表现并非如此简单。它是以色素缺失和特征性视觉系统缺陷为主要临床表现的一类罕见的遗传性疾病。其至少包括眼白化症（ocular albinism，OA）和眼皮肤白化症（oculocutaneous albinism，OCA）两种类型。

那么，眼白化症和眼皮肤白化症有何不同呢？

首先，表型不同。眼白化症患者仅有眼色素减少及眼功能障碍，但皮肤和毛发颜色均正常；眼皮肤白化症患者除明显的眼色素减少及眼功能障碍外，皮肤、头发和眉毛等均明显缺乏色素。

其次，二者遗传方式不同。眼白化症是由位于X染色体上的OA1（ocular albinism type I）基因突变造成的，遗传方式为X连锁隐性遗传，在国外其群体患病率约为1/60,000，国内尚无相关资料；眼皮肤白化症属常染色体隐性遗传，在我国该病的群体患病率约1/20,000。由此推算，我国有近7万的白化症患者1,2。

综上所述，我们平时所指的白化症，以及林索伊斯岛上的患病村民们，准确的说都应是眼皮肤白化症（OCA）。

2. 白化症与白癜风的区别

白化症与白癜风患者表征上具有相似性，容易令人们难以区分。笔者通过多个搜索引擎进行查询，发现网络上提供的中文信息良莠不齐，有些介绍甚至错漏百出。我们必须强调，白化症与白癜风是两类完全不同的疾病！

白化症是一类隐形遗传病的统称，如上文所述，其主要致病原因是遗传基因突变。眼皮肤白化症患者自出生时就有明显的全身“发白”表现，并伴有无法有效修复的终身视力缺陷。色素减少是白化症继发的临床特征，是白化症的“果”而不是“因”。

白化症的诊断主要依赖特征性的视觉系统改变，并适当结合其他临床表型（如色素减少）。白化症具有典型的家族遗传史。

白癜风准确的说是一类免疫性疾病。由于患者的自身免疫系统失常，错误地将表皮处富集的正常黑色素细胞杀死。白癜风为后天发生，具有一定的家族遗传倾向，但其发病与基因（内因）和环境压力（外因）都有一定关系。

白癜风临床表现为局部的渐进性的白斑出现。由于白癜风的免疫疾病属性，患者在合理的免疫治疗或修整后，其白斑是有可能缩小甚至是消失的。

3. 眼皮肤白化症的分型与表征

白化症存在基因座遗传异质性，迄今国际上已确定7个不同的基因发生突变均可导致眼皮肤白化症的发生，分别为OCA1、OCA2、OCA3、OCA4、OCA5、OCA6和OCA7。

各型均呈常染色体隐性遗传：它们分别是酪氨酸酶（tyrosinase, TYR）基因突变导致的Ⅰ型（OCA1）, OCA2基因突变导致的Ⅱ型（OCA2），酪氨酸酶相关蛋白1（tyrosinase related protein 1，TYRP1）基因突变引起的Ⅲ型（OCA3），膜相关转运蛋白（membrane-associated transporter protein, MATP）基因突变所致的Ⅳ型（OCA4），一个尚未被克隆的位于染色体4q24区域的基因突变导致的V型（OCA5），SLC24A5基因突变导致的VI型（OCA6），以及C10orf11基因突变导致的VII型（OCA7）3。

除OCA3常见于非洲和非裔黑人且表型较为特殊外，其它各型眼皮肤白化症患者的皮肤均为白色，毛发为白色、黄白色、淡黄色或浅棕黄色，虹膜色素减少，畏光和眼球不自主的震颤，严重视力低下且不能由配戴眼睛加以有效矫正。OCA各型表征非常相似，仅从患者表型上难以准确分型，致病基因的确定是OCA分型的根本依据。

中学生物课本中所说的白化症实际是眼皮肤白化症，并且只是眼皮肤白化症中的一种类型，即眼皮肤白化症Ⅰ型（OCA1）。在世界范围内，OCA1和OCA2是发病率最高的两种类型，二者合计约占OCA总数的90%左右。

回到引言的故事。林索伊斯岛与世隔绝，人口稀少，岛上居民无法与外界通婚。这样，只要岛上最初有一两个人是白化症致病基因的携带者，他们与岛上其他人结婚以及后代之间无奈的近亲结婚，久而久之，就会导致岛上白化症致病基因频率增高、患者也就多了起来。这就是林索伊斯岛“月亮儿女”遗传之谜的答案。

4. 白化症的产前诊断和预防

目前，临床上对白化症尚无有效的治疗方法。查询美国国家医学图书馆（U.S. National Library of Medicine）临床试验资料库（https://clinicaltrials.gov），也未见针对眼及眼皮肤白化症患者的治疗试验，仅有少数旨在通过膳食补充改善患者视力缺陷的临床研究。

针对白化症，患者自身的光防护和心理调节显得较为重要。白化症患者应该尽量避免在强烈阳光直射下活动，戴有色眼镜减轻畏光的不利影响。不要长时间接触电脑和看电视，以减慢视力下降的速度。特别是在青少年时期，家长和学校的关爱及心理辅导对于白化症患者的心理健康非常重要。

由于白化症的危害性、遗传性和不可治愈性，预防与优生是目前唯一有效的应对策略。眼皮肤白化症可由不同的基因突变所引起，基因分析是该病分型的唯一准确依据。

两名同型的致病基因携带者，有1/4的概率生育患者，而不同型的携带者甚至不同型的患者结婚，也不会生育患儿。所以，通过基因检测确定眼皮肤白化症的分型非常重要，是有效地开展遗传咨询、携带者检出以及产前基因诊断，减少患儿出生的重要基础。

通过遗传咨询和开展产前诊断等措施降低白化症患儿出生率，是一项亟待加强且具有重要优生意义的工作。

随着高通量测序技术（Next-generation sequencing, NGS）的快速发展，多项研究结果证实“无创产前检测单基因遗传病”技术的可行性。但在临床上，针对包括白化症在内的隐形遗传病无创产前筛查依旧面临许多技术难题。

笔者了解到，中国无创产前基因检测（Noninvasive Prenatal Testing, NIPT）的龙头企业华大基因（SHE: 300676）和贝瑞和康（SHE: 000710）针对此类产前诊断技术还处于临床试验、转化阶段，尚未有商业产品提供。

与此同时，我国数家医学院校的科研机构提供基于一代测序的白化症产前基因诊断服务，其中包括中山大学中山医学院医学遗传学实验室（广州）和协和医院产前诊断中心（北京）。

5. 白化症患者的苦恼

综合全国各地超过400万人的群体调查资料，我国大陆白化症平均患病率为1/20,000。由此推算，我国有近7万的白化症患者4。

2018年，白化症作为121种罕见病之一，列入中国《第一批罕见病目录》。这将对促进我们社会对白化症的了解，维护白化症患者健康权益，增强白化症诊疗水平，起到积极的作用。

白化症患者面临的主要困难和压力来源于三个方面：

1 患者皮肤缺乏黑色素保护，易被日光中的紫外线伤害发生日光性皮炎，患皮肤癌的可能性也较正常人增高，因而患者不宜从事室外作业类工作。 

2 眼黑色素的缺乏，导致患者出现畏光、眼球震颤和无法矫治的严重视力低下等症状。患者的学习、生活和工作等都将因此受到影响。

3 由于患者与众不同的特殊表型，其在儿童和青少年时期常常受到来自同伴的讥讽、嘲笑，在求职的道路上遭遇歧视和不公正的待遇。这往往会给患者的心理发育造成负面影响和心理障碍。

我们在对白化症有了充分认识和了解的基础上，应积极帮助、关心白化症患者，他们需要社会的理解、鼓励。我们再次强调，白化症是一类先天性的遗传疾病，它不是传染病，也不会影响智能发育，白化症患者能够胜任并出色的完成许多工作。同时，我们也衷心的希望患者朋友们能以科学、积极的态度面对困难，拥抱生活。

6. 结语

不久前，国家第一批罕见病目录出台，这代表着国家层面对罕见病的重视。包括白化症在内的一系列遗传性疾病，面临的最为迫切的问题是针对具有家族遗传史的高危人群提高产前诊断效率，降低致病基因突变的传递。

罕见病并不是小众问题，而是关乎大众医疗和健康的社会问题。国家罕见病目录的发布释放了一种积极的信号，关键是如何推进落实，助力解决实际问题。这需要鼓励罕见遗传病发病机理的科学研究，增强基因诊断方法的技术开发，完善患者及高危人群的注册登记体系。

我们期待在不久的将来，随着科研机构、生物技术公司，医院、政府等多方的大力合作，提高罕见遗传病的产前筛查效率，降低我国群体发病率。

　　（图片来自于网络）

参考文献

1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5768/albinism

2. 白化病的分子遗传学研究进展http://www.lunwencloud.com/lunwen/medicine/yixue/20161010/385056.html

3. https://www.centogene.com/science/centopedia/factsheets/ngs-panel-genetic-testing-for-albinism.html

4. 中国白化病群体调查研究25年——回顾与展望. http://xuewen.cnki.net/CJFD-ZYYA200612002.html