中国微生态制剂研究报告

一、摘要

本研究报告旨在研究微生态制药行业概况，研发进展，总结分析市场竞争格局，并汇总现有研发进展及未来潜在需求的技术，分享洞察观点，以期发现市场及未满足的临床需求，为葵花药业产业决策者提供参考。

重要声明：本报告内容及观点仅供参考，不构成任何投资建议。

二、微生态制剂概述

微生态制药是利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，包括微生态调节剂和微生态药物。

1．微生态制剂

微生态制剂(microbioecological preparation)也称微生态调节剂(microecolologiaomodulator)，是根据微生态学原理利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质制成的活的微生物制剂，通过调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主的健康水平或改善健康状态。微生态调节剂包括益生菌、益生元、合生元，主要功能包括帮助消化吸收营养物质、调节免疫功能、构成机体屏障功能和抑菌活性。

1.1 益生菌(probiotics)

益生菌指含活菌和（或）包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品，经口或其他黏膜投入，能在黏膜表面处改善生物与酶的平衡或刺激特异性及非特异性免疫。最常用的益生菌是乳酸菌，包括乳酸杆菌、场球菌和双歧杆菌，其中乳酸杆菌是成人和儿童中研究最为广泛的益生菌微生物。

益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂，可以依据菌株的来源和作用机制，分为原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂。

1）原籍菌制剂：原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用，如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌等。多种原籍菌制剂纳入2020年国家乙类医保目录。原籍菌制剂使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌发挥作用，其中丽珠肠乐、培菲康、贝飞达、金双歧、思连康、聚克均纳入2020年国家乙类医保目录。

2）共生菌制剂：共生菌所使用的菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。共生菌制剂包括妈咪爱，美常安，整肠生，肠复康，源首胶囊和爽舒宝，其中美常安和整肠生纳入2020年国家乙类医保目录，妈咪爱，源首胶囊，爽舒宝纳入地方医保目录。

3）真菌制剂：布拉氏酵母菌属真菌制剂，有其独特的作用机制。其可以调节肠道菌群，增强肠道的屏障功能。同细菌类益生菌相比，布拉氏酵母菌更耐酸、耐氧化、不与细菌发生遗传物质传递，还可以同抗生素合用。布拉氏酵母菌可以通过多种机制发挥作用，其分泌的许多蛋白酶具有抗毒素作用；其自身菌体含有较多多胺类物质，可以营养肠道黏膜细胞，调节机体代谢平衡；可以通过调控多个信号通路增强肠道免疫。

1.2 益生元(prebiotics)

益生元是指一类非消化性物质， 但可作为底物被肠道正常菌群利用，能够选择性地刺激肠内一种或几种已存在的益生菌的生长和活性，抑制有害细菌生长，因而益生元对恢复肠道菌群生态平衡有很重要的作用。

益生元主要指非消化性低聚糖(NDO)，包括菊糖、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、大豆低聚糖、乳果糖等，目前主要应用于功能性食品和保健品，许多配方奶粉中也添加有益生元（如FOS和GOS），作为药物在临床使用的仅有乳果糖。

1.3 合生元(snybiotics)

合生元又称为合生素，是指益生菌和益生元的混和制品，或再加入维生素和微量元素等。其既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择性地增加这种菌的数量，使益生作用更显著持久。

2．微生态药物

微生态药物是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，它是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新的药物形式，通过影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态，目前研究较多的是活体生物药(Live biotherapeutics，LBPs)。微生态药物与传统的微生态试剂中的益生菌类别有所不同，传统微生态试剂多为非处方药，适应症单一模糊，主要针对急慢性腹泻等，而微生态药物目前在研的适应症广泛而明确，涉及胃肠道疾病、感染、炎症、糖尿病、肥胖、肿瘤等。

目前微生态药物分为三大类型：第一种基于粪菌移植(FMT)疗法的活体生物药，粪菌移植主要适应症为复发性艰难杆菌感染和溃疡性结肠炎。第二种是多菌株活体生物药，任何超过单一菌株的活体生物药都属于该类别。第三种是单菌株活体生物药。

人体微生态相当于人体的“第二个基因组”，包含重要的遗传信息。人体存在数目庞大且结构复杂的微生物群落，定殖于胃肠道、口腔、皮肤、泌尿生殖道、呼吸道等。人体有超过10千亿种微生物和200万个微生物基因，与免疫系统一起对抗病原和吸收食物中的营养。

人体微生态在维持人体健康和疾病的发生发展过程中都扮演着重要角色。一方面，它是宿主免疫反应、抵抗外来致病菌、消化吸收、物质能量代谢、促进生长发育的重要维持者，直接或间接调控多个系统功能，如免疫系统：Nature曾报道肠道共生菌参与胃肠相关淋巴组织的发育和成熟，调节多种T细胞分化，从而改变肠道粘膜的免疫系统；消化系统：肠道细菌通过消化膳食纤维产生的副产物短链脂肪酸与厌氧环境共同协助肠道细胞维持肠道健康；神经系统和大脑：Cell论文揭示肠嗜铬细胞发挥着化学传感器从而联系肠—脑神经反射的机制。同时，有研究证明肠道细胞含有神经末端或突触，这表明它们也会连接到某种神经回路中。

另一方面，人体微生态失衡与多种疾病的发病机制密切相关。如肠道疾病：肠道菌群被称为人类的第二基因组，作为人体内最大的微生态环境，肠道中大约存活着500-1000个不同种类的100兆个微生物，宏基因数量是人类基因数量的150倍。有研究表明，人体的50多种疾病和肠道微生物失调密切相关。来自纽约大学的研究者通过结直肠癌患者的肠道微生物研究发现梭杆菌和卟啉单胞菌有增加的趋势；来自密西根大学的研究者确认，使用肠道微生物组成可用来筛查及预测结直肠癌。肥胖：我国科学家赵立平教授发现了一种称为阴沟肠杆菌的细菌大量存在于肥胖者的肠道中，并证明了其与肥胖的关系。糖尿病：华大基因研究组发现梭菌与糖尿病的关联，如果人体内缺少了一种产丁酸盐的细菌就容易患上糖尿病。肿瘤：研究证明PD-L1免疫治疗时结合双歧杆菌属，CTLA-4免疫治疗结合多形拟类杆菌或者脆弱拟杆菌的粪便移植治疗起到增强疗效，为癌症的免疫治疗打开了全新的思路。同时，人体微生态也是药物代谢中间站，并且随着年龄增长，微生态不断变化，与人的衰老、寿命息息相关。

微生态制剂在机体内的作用机制相当复杂，主要有以下几种理论与假说：

微生物平衡理论：健康人的肠道内共生着超过1000种、高达10万亿的肠道菌群，各种微生物相互制约、维持平衡，而其中有益菌占绝对优势，一旦这种平衡或者有益菌占优势的现状被打破，就会导致疾病。微生态制剂正是通过补充有益菌或促进有益菌生长，使被破坏的微生物平衡得以恢复，使人体恢复健康。

生物屏障理论：益生菌与肠黏膜上皮细胞密切结合，利用其定植性、排他性和繁殖性功能，与其他厌氧菌一起形成一道生物学屏障，影响过路菌或致病菌的定植。代谢产物则形成了一个化学屏障，能阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵。

酶作用：微生态制剂可增加乳糖消化和刺激肠黏膜乳糖酶活性，从而治疗渗透性腹泻，也可以通过产生某些酶来修饰毒素受体，阻断或减少毒素与肠黏膜受体的结合。

免疫作用：微生态制剂可作为非特异免疫调节因子，通过细菌本身或细胞壁成分刺激宿主免疫细胞，激发机体体液免疫和细胞免疫，增强机体免疫力和抗病力。

营养学说：肠道微生物在完成自身代谢的同时，会合成人体所需的B族维生素及某些酶类及蛋白质，能降低肠道内的pH值与电势，促进维生素D及其他钙、磷、铁等微量元素的吸收，对机体健康起着不可或缺的作用。

抗菌作用：有益的生物菌群能够激活吞噬细胞的活性，刺激T淋巴细胞及B淋巴细胞的成熟，提高机体的抗感染能力。

调节神经肌肉活性酶作用：肠道微生态制剂可调节肠道的神经肌肉活性酶，从而调节肠道的蠕动，改善肠道的功能。它的代谢产物乳酸、醋酸及甲酸可调节肠道神经肌肉活性，促进肠道蠕动，改善便秘。

抗肿瘤作用：益生菌可利用、吸收肠道内含氮有害物质，抑制产胺的腐败菌，减少内毒素来源和对肝脏的损害，并降低肠道内酸度，而达到降低血氨保护肝脏功能的作用。

三、微生态制药应用的疾病领域

微生态制药逐渐在人类许多复杂疾病和慢性疾病领域显示出巨大潜力，医用微生态制剂已泛应用于临床，对多种疾病的防治具有显著效果，可应用于胃肠道疾病、感染性疾病、心血管系统疾病以及肿瘤的防治，特别是婴幼儿保健等，其应用范围还在不断扩展。

如嗜酸性乳酸杆菌制剂为含有酪酸芽孢杆菌的活菌制剂。酪酸菌为人体肠道内的正常菌群，它不但与双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌共生并促进其繁殖，而且还抑制肠道内有害菌的生长和阻止有害毒素的产生，对净化肠道环境非常有益。服用嗜酸性乳酸杆菌制剂后，补充肠道内正常菌群的数量，能纠正菌群失调。并在肠道黏膜表面定植，建立起强大的生物屏障，阻止有害菌的侵入。还可产生维生素B及酪酸，后者为肠上皮组织再生的重要能源之一。对急(慢)性腹泻的对症治疗有效。对环境改变引起肠道菌群失调导致的“水土不服”，可以使用。

服用的微生态制剂中含有大量的双歧杆菌或乳杆菌等有益菌，它们在体内代谢过程中产生多种有机酸，使肠腔内pH下降，能位电势降低，进而调节肠道的正常运动，对肠道蠕动具有双向调节作用，既能止泻，又能治疗便秘，改善肠道功能，缓解便秘症状。

2. 感染性疾病的防治

用微生态制剂治疗因临床大量使用广谱抗生素而引起的肠道菌群紊乱，如念珠菌、肠珠菌占优势而厌氧菌明显减少等所引发的抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎均具明显疗效，还可解除大量抗生素使用或滥用所造成的严重毒副作用。

也有人用乳酸菌素治疗抑制幽门螺旋杆菌(Hp)感染，保持消化道微生态的平衡和调节机体免疫方面效果明显，有抑制Hp感染的作用。

现代医学技术的广泛应用(如细胞毒性药物、激素、同位素、免疫抑制等的应用)，以及各种手术治疗均可直接和间接地破坏机体内正常微生物的生长与繁殖，造成微生态失调，引发各种医源性感染性疾病，就必须联合应用微生态制剂进行治疗，方能获得最佳效果。

阴道菌群是我们人体最复杂的微生态系统之一，一旦被破坏就会导致反复感染发炎。中国医师协会妇产科分会·中华医学会妇产科分会感染组专家制定了《中国阴道感染性疾病诊治策略》，指出临床治疗阴道感染应全面评价阴道微生态环境，在诊断明确的基础上，实施促进阴道微生态平衡的疗法。微生态平衡疗法能够重建正常菌群平衡，治疗因菌群紊乱引起的阴道炎症。如阴道用乳酸杆菌活菌胶囊可直接带上指套放入阴道深部，补充阴道内正常细菌，调节阴道内菌群平衡，抑制并消除阴道内有害的细菌。用于菌群紊乱而引起的细菌性阴道病的治疗。但对滴虫、霉菌、淋球菌、衣原体、支原体等引起的感染无效。这种用活菌直接植入人体腔道平衡菌群的治疗办法是一种创新，也开辟了一种新的治疗手段。

3. 肝脏疾病的防治

双歧杆菌和乳菌活菌制剂能抑制肠道腐败菌和产生尿素酶细菌的生长，从而可降低肝炎，肝硬化和昏迷者血液中的内毒素水平，改善肝脏功能。使用微生态制剂可使肠内菌群恢复正常，因此可改善肝脏的蛋白质代谢，并使肝脏解毒功能得以恢复，对肝脏疾病（如急慢性肝炎，肝硬化等）能起到辅助的治疗作用。

而蜡样芽孢杆菌活菌DM423菌株系需氧菌，当繁殖时大量吸收肠腔内的氧气，造成厌氧环境，促进正常菌群中厌氧的生长繁殖。其作用机理为争夺氧气和营养，调节菌群失调，消气味，发挥屏障作用和调节微生态平衡。可用于慢性肝炎、肝硬化引起的肠道菌群失调。

4. 微生态制剂在儿科的应用

微生态制剂可以有效地预防和治疗因牛奶喂养婴儿引起的坏死性结肠炎及各种婴幼儿腹泻，并可增强对疾病的抵抗能力。另外，经过益生菌发酵的产物中，钙、铁、锌、锰和铜的含量增高，经益生菌发酵后的奶制品，其微量元素的含量也有所提高，而且有助于钙、镁等离子的吸收，应在医生的指导下服用微生态制剂或含益生菌的奶制品。肠道内的益生菌还可合成维生素C、B1、B2、B6、B12、烟酸、叶酸、K等，这些维生素对婴幼儿的健康有很益处。微生态制剂在儿科疾病治疗中，可用于急性腹泻、婴幼儿腹绞痛、治疗和预防特应性皮炎。

尤其是治疗新生儿黄疸(包括母乳性黄疸)，益生菌口服后在肠道生长繁殖，促使肠道在短时间内有益菌群维持在正常菌群的最佳状态，不仅可抑制B葡萄糖醛酸苷酶的活性，减少结合胆红素的分解，并可促进肠道内结合胆红素转化成粪胆原，随大便排出体外，从而减少胆红素的重吸收并且增加胆红素的排泄，起到双重治疗作用。

乳酸菌素具有免疫调节作用，增强机体的特异性与非特异性免疫物质，激活吞噬细胞酶的活性。刺激肠道产生免疫球蛋白A(IgA)，增强机体的细胞免疫和体液免疫，提高肠道免疫力，能预防婴幼儿的一些感染。

随着技术创新发展，推动微生物组产业发展，催生新型的微生态药物。其中，将微生物作为药物的治疗方法被称为活体生物药，被称为是下一代微生态制剂。细胞活体药物是重大疾病精准治疗和免疫治疗的新兴治疗技术，越来越多的细菌被报导能够用作肿瘤成长抑制剂或免疫刺激剂，而国内外在这一领域都处于起步阶段，因而极有可能成为我国生物医药产业的切入点和主攻点。微生态药物适应症非常广泛，涉及消化系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染等。目前在研产品中主要集中在消化系统疾病，其中又以艰难梭菌感染(CDI)和炎症性肠病(IBD)为最主要的两个适应症：艰难梭菌感染目前标准疗法是使用抗生素治疗，虽然抗生素可以治疗急性感染，但也会使菌群失调恶化，使患者更容易复发感染并形成恶性循环。而微生态药物通过调节微生态系统，恢复肠道菌群的平衡来进行治疗，效果显著。粪菌移植早在13年就被列入美国复发性艰难梭菌感染的治疗指南。炎症性肠病(IBD)是一种以肠道免疫功能紊乱为主的非特异炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，发病机制跟肠道菌群密切相关。消化系统的在研适应症还包括肠易激综合征(IBS)，以及脂肪性肝炎(NASH)。其他在研项目还包括乳糖不耐症、II型糖尿病、风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、肥胖、肿瘤、自闭症等。

四、市场概况及竞争格局

肠道微生态制药行业未来的想象空间巨大，根据目前已经进入临床阶段研究的疾病市场规模预估，2020年全球微生态制药落地空间约500-600亿美元。根据肠道微生物相关疾病研究文献，假设一定比例的患者使用微生态药物治疗,预估微生态药物可渗透的市场空间大约有1,000亿美元。日本是为世界上研制开发和利用微生态制剂较早的国家之一，其产品主要是双歧杆菌活菌制剂。在上个世纪70年代初，日本已将双歧杆菌活菌制剂用于临床治疗腹泻，至上世纪80年代中期已有26种产品，90年代已达到饱和状态。在1.3亿人口的日本，微生态产业已拥有300亿元人民币的市场。其他许多国家，例如德国、美国、法国、意大利、荷兰、英国、俄罗斯和韩国等亦有不同类型的微生态制剂的产品面世，有的产品近年来已成功进入我国市场。肠道微生态药物将陆续登场。预计2021年将有经美国FDA批准的微生态药物进入市场，未来3-5年将有大量的微生态药物涌现。

▲全球微生态药物预估市场规模

2020图源：兴业证券

全球益生菌市场预测：根据Mordor Intellgence的预测，到2024年，全球益生菌市场预计将达到768.5亿美元，在预测期内（2019年至2024年），年增长率预计为7.5％m，这在全球总体经济下行的趋势下，显得格外亮眼。

▲图源：Mordor Intelligence

而纵观全球市场，亚洲可谓是扩展最快的地区。根据中国食品科学技术学会的数据，亚太地区益生菌市场预计将达到316.7亿美元（占全球市场的46％）。其中，人口众多且居民可支配收入迅速增加的中国，必将是这个市场的重要组成部分。

我国的微生态制药行业也是约在10多年前开始起步，目前以活体生物药为代表的微生态药物尚在研发阶段，国内市场的主要产品是以药品身份使用的微生态制剂。按我国的人口和经济发展速度大致推算，我国微生态产品的市场规模将近有2000亿元人民币。因此，微生态产品的发展具有极大的空间和诱人的前景。益生菌是临床使用最广泛的微生态制剂，中国益生菌行业市场接近千亿规模。根据欧睿国际数据，2019年我国益生菌行业市场规模为733亿元，预计2020年达781亿元，增速为6.5%。到2022年市场规模有望增至896亿元，六年年平均增速约为14%左右，益生菌市场成长驱动强劲。2020年新冠肺炎疫情的暴发，加速中国消费者对免疫营养品的认知及重视，益生菌产品因其改善胃肠道、增强免疫力等因素备受追崇。推动因素包括:中国益生菌管理法规与标准健全，利好益生菌品类的规范化和长期稳健发展；龙头企业加入和市场品牌增多，益生菌产品不断创新，产品功效逐渐满足消费者肠道保健需求。

▲图源：中康产业资本研究中心

实际上，目前国内微生态制剂产品的主要市场方向还在于治疗腹泻等肠胃疾病。导致腹泻的原因多达几十种，包括受凉、饮食不当等等，实际上75%的腹泻患者并不需要使用抗生素，很多慢性肠炎患者都是滥用抗生素造成的肠道菌群紊乱。我国肠道疾病每年的发病率仅次于感冒，超过10亿人次，有5000余万人长期忍受着慢性、顽固性肠道疾病的折磨。因此，微生态制剂产品的市场前景具有相当的开发价值。

中国居民消化系统疾病的总发病率占人口30%，消化系统药品需求呈上升态势。消化系统及代谢药用药在公立医院终端占比逐年上升，实体药店终端的消化系统及代谢药用药占比最大。

▲中国城市公立医院化学药市场消化系统及代谢药物销售金额

2013-2019

消化系统药品需求增加。由于生活和工作节奏加快、饮食及作息不规律等因素，中国居民消化系统疾病发病率提高，促使消化系统药品需求呈上升态势。2013-2019年中国城市公立医院消化系统及代谢药物的销售金额不断上升，由2013年的733亿元增长至2019年的1025亿元，年均复合增长率为4.9%。

消化系统及代谢药用药在公立医院终端占比上升。在疫情的冲击下，伴随着药品集中带量采购常态化执行、国家医保目录动态调整逐步常态化等因素影响，2020年中国公立医疗机构终端药品销售额首次出现负增长，然而消化系统及代谢药用药占比有所上升，化学药市场消化系统及代谢药物销售2019年占比15.8%，2020年占比16.6%。

▲中国重点城市实体药店终端化学药前五治疗类别占比，2020年

消化系统及代谢药用药在实体药店终端占比最大。米内网数据显示，重点城市实体药店终端化学药市场规模逐年扩大，2020年实体药店终端市场规模达4.330亿元，同比增长3.2%。在14个治疗大类中，消化系统及代谢药、心血管系统药物、抗肿瘤和免疫调节剂位列前三，其中消化系统及代谢药为首，在重点城市实体药店终端比较热销。消化系统疾病用药需求持续稳定。消化系统疾病存在高复发率的特征，大部分患者需要在一段时间内连续用药，给消化系统药物带来持续稳定的市场需求，消化系统药物市占比高。

胃肠道疾病用药增加，益生菌市场增长显著，根据中康CMH的数据，在胃肠道用药方面，2020Q3的肠胃用药在全国零售药店销售相比于2018年同期增长1.4%；在益生菌市场方面，2020Q3益生菌在全国零售药店销售相比于2018年同期，增长了12%。另一方面，2018年Q3-2020年Q3，胃肠道用药在全国零售药店的销售复合增长率5.3%，益生菌在全国零售药店的销售符合增长率15.4%，增长显著。

微生态调节剂的销售渠道比较广泛，医院、药店、社区诊所及农村市场均有销售，部分品种被消费者作为保健品来应用。从渠道构成来看，医院市场的销售额高于零售市场，不过最近三年零售市场的销售额增长迅速，医院市场和零售市场的销售份额日趋接近。

五、全球微生态药物研究进展

微生态制药是国际制药行业在近几年发展起来的新趋势，尤其在许多复杂性和慢性疾病领域显示了极大的价值潜力。目前，全球各大医药巨头都已看到微生态药物治疗领域的巨大潜力，并积极联手生物技术公司加快布局。

肠道微生物群正在被视为新的药物靶点，药企巨头以及投资者们摩拳擦掌，纷纷入局。短短几年时间内，各大生物技术/科学公司获得大量投资。根据动脉网的数据（2019年3月），统计的全球57家微生物组学研究企业总计融资30.65亿美元，有15.88亿美元来自微生物治疗企业。57家企业中，29%从事微生物检测，56%从事治疗方案研发，是目前玩家最多的领域。在治疗领域，24家微生物治疗公司中有15家涉及开发肠道炎症相关疾病，最常见的包括炎症性肠炎(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、 肠易激综合征(IBS)、艰难梭菌感染(CDI)，以及脂肪性肝炎(NASH)。其次涉及数量最多的领域是肿瘤7家、皮肤类和代谢类有4家、中枢神经相关的有3家。其他适应症包括菌群耐药性、苯丙酮尿症、罕见病如高雪氏症、灰质病等。大部分公司的产品线一般布局2-3个领域，最常见的是肠道炎症、肿瘤、代谢类疾病。                        

▲微生态药企融资情况（来源：动脉网）

目前全球尚无微生态药物获批上市。根据知易生物的统计，截止2020年6月，全球进入临床阶段的活菌药物达42个，其中研发进展最快的4个产品已经进入了临床三期，3个均为肠道炎症产品（2个产品为粪菌移植，适应症为艰难梭菌感染；2个产品为单菌株产品，适应症为新生儿坏死性小肠结肠炎、原发性高尿酸症）。根据伯觅生物的统计，国内目前仅有2家企业的在研产品进入临床，分别是深圳未知君生物的FMT粪菌移植进入临床2期（适应症为艰难梭菌感染、急性移植物抗宿主病、肿瘤）、智易生物的SK08活菌散进入临床2期（适应症为肠易激综合征、溃疡性结肠炎）。

在临床方面肠道炎症走的最快，已经进入III期临床，公司包括：Seres Therapeutics治疗反复艰难梭菌感染；Second Genome治疗NASH以及IBD；Rebiotix治疗感染、肠炎。癌症以及自身免疫方面的应用还属于 I 期，中枢神经类的应用还在临床前研究阶段。

▲图片来源：动脉网

在国外，菌群制药已经逐渐形成制药新趋势。以美国为例，有近三十家公司从事菌群制药，有些已经进入临床试验中后期。近年来，包括默沙东、阿斯利康在内的大型药企也开始收购管线，布局菌群制药。国外的菌群制药公司主要有三种展业形式：

第一类：菌株型。这类公司以科研为主，围绕特定类型菌株进行功能验证从而实现药物研发，这些菌株多为已知益生菌。

第二类：合成生物学型。这类公司数量很少，他们倾向于围绕特定疾病或者人体特定功能缺陷，通过对益生菌改造来补齐功能缺失。

第三类：平台型。这类公司近年来刚刚兴起，他们的研发体系类似于传统药企，具备自有菌株库并且能够实现从体外到动物模型的功能验证。平台型菌株制药公司的研发思路是从疾病出发，基于临床数据寻找菌株，构建整体解决方案。

国内微生态活菌药物产业主要集中于上游微生物检测领域以及健康管理等方面，微生态药物开发仍处于起步阶段。即使早年有微生态制剂获批上市的企业，产品的适应症大多为笼统的腹泻，后续也无新的微生态制剂上市或在研信息。列举国内10家布局微生态活菌药物的企业，具体如下表：

其中3家头部企业均已完成B轮融资，另外有3家完成Pre-A轮融资，剩余4家均处于天使轮。多数企业均处于临床前研发阶段，目前仅有未知君、知易生物的产品均进入了临床，慕恩生物的重磅产品即将进入临床，其余公司均处于临床前研发阶段。

作为中国第一家基于AI的微生态制药公司，君联资本所投企业“未知君”致力于通过粪菌移植、配方菌等微生物治疗方式，实现肠道及其他系统性疾病的缓解或治疗。目前，经过未知君定制改进的Panphlan菌株分析算法，已经被应用于其与北大肿瘤医院的FMT与抗 PD-1免疫抑制剂的联合治疗项目，并取得了优异的早期试验数据。值得一提的是，上述项目于2020年向FDA（美国食品药品监督管理局）提交了关于aGvHD（移植物抗宿主病）的新药临床试验申请。待通过后，未知君将拥有亚洲第一款获得美国临床批件的粪菌移植药物，以及中国第一款获得美国临床批件的微生态药物。也正是因为人体内肠道微生物种类繁多，菌株数更是不计其数，微生态药物研发人员往往需要从海量的菌群中去寻找真正对疾病有治疗作用的菌株。针对如此庞大的工作量，未知君创造性地集合AI处理数据的优势，部署菌株分析工具云平台与不断完善供体筛选方法，大大提升了配方菌药物的开发效率，目前已经完成近1000株自有菌株的分离、筛选和功能验证实验。另一方面，除了有助于提升癌症免疫疗法的疗效，肠道微生态还与感染性疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病、代谢系统疾病等多种慢性疾病之间具有较强关系，未知君与中国科学院深圳先进技术研究院宣布成立“微生态制药”联合实验室，围绕肠道微生物分离、鉴定、筛选、成药、自动化高通量培养组学平台等方面，进行前沿技术研究、新产品开发、技术平台建立及人才培养，有望为自闭症、帕金森、老年痴呆人群探索更多疾病模型开发和机理研究。

慕恩生物成立于2015年，是一家微生物组平台型技术公司，已搭建从发现微生物、筛选微生物、改造微生物到应用微生物的完整微生物组产业化技术体系。该公司已建立了全球最大、生物多样性最高的肠道微生物、植物微生物菌种库和基因库，发现、保存和鉴定了超14万株具有自主知识产权的微生物菌株。通过独有的Culture-To-Product技术平台，慕恩生物可高效地持续开发创新的、天然来源的高活性微生物及其代谢产物。

在生物医药板块，慕恩瞄准微生物疗法在肿瘤免疫和代谢疾病领域的治疗潜力，正在打造包含9个重磅活菌药物的研发管线，旗下的肿瘤免疫管线MNC-168和代谢疾病管线MNO-863，今年即将在中美两国申报IND，有望成为国内在该领域首个进入临床的活菌药物。在生物农业板块，慕恩商业化路径清晰，瞄准600亿未被满足的作物和土壤健康市场，已获得产品证书及在注册的生物农业产品达十余项。公司已推出一系列极具创新性的农业微生物菌剂产品，并与多家行业头部企业达成商业合作，产品销售额已连续2年实现了三倍增长。

2021年完成过亿元B+轮融资，由红杉中国基金领投。该公司之前获得了弘晖资本、越秀产业基金的投资。

知易生物成立于2013年，是国内活体生物药(Live biotherapeutics，LBPs)与二代益生菌(Next-generation probiotics)领域的头部企业。公司旗下拥有具备国际水平的人体致病栖生菌谱与疾病关系研究、新功能菌株筛选与靶标确定以及活菌药物研究开发平台，并已建成了完整的产业化体系，业务涵盖了活菌药物、普通食品、保健食品等。

2019年11月，知易生物的SK08活菌散(Bacteroides fragilis)批准进入临床，是中国首个进入临床的LBP，全新菌种、原始创新，具有极大的行业影响力。公司在微生物与致病菌谱、新功能菌株分离与靶标确定、新活菌药物、活性成分药物开发上建立了完整技术体系，同时拥有完整的从临床前到NDA的产业化平台。

该公司曾于2018年8月完成了5000万人民币的A轮融资，由深创投、清控金信、尚东美御投资。2020年完成1.1亿人民币的B轮融资，由国投创业、普恩国新、KIP资本、珠海乐泓共同投资，现有股东益畅达继续参投。本轮资金主要用于公司创新药的临床研究及新管线开发。

深圳零一生命科技有限责任公司成立于2016年，是一家致力于运用人体微生态科技，为顾客的健康生活、疾病的临床研究及诊断治疗提供新型解决方案的国家高新技术企业。从2017年起陆续推出了面向个人用户的肠道微生态健康管理品牌“因微”和面向医疗机构的医学检验品牌“聚合”。企业研发团队和国内外顶级医院，共同完成了数十项基于肠道微生物核心技术的临床试验，并积累了大量的研发成果，涉及包括糖尿病、肥胖、炎症性皮肤病、应激性肠炎、肺癌等疾病。研究成果发表在《Nature Medicine》、《Nature Biotechnology》、《Cell Systems》、《Cell host & microbe》、《Gut》、《Nature Communication》、《Journal of Investigative Dermatology》等国际顶级杂志上。到目前为止，零一生命拥有从肠道微生物基因检测、大数据分析、临床试验设计和执行、到新型菌株筛选和商业化应用等一系列核心技术，多个研发管线的产品即将启动正式临床申报。企业肠道微生物相关的技术和产品与数十家顶级医院建立了产学研合作，包括上海瑞金医院，上海华山医院，西安西京医院，西安唐都医院，中科院上海生科院，中国医学科学院南京皮炎所，南京军区总医院，南京鼓楼医院，深大总医院，深圳市儿童医院等等。

承葛生物是中国首家专注于人体微生态移植，业务领域横跨微生态诊断、微生态治疗、微生态药物和微生态医疗大数据挖掘的国家高新技术企业。旗下拥有三大核心技术平台：微生物制备医械技术平台、微生物检测分析技术平台、微生物高通量筛选培养平台；以核心技术为依托提供四大解决方案：菌群库建设整体解决方案、精准化菌群移植整体解决方案、临床疑难样本病原微生物诊断解决方案、科研样本多组学联合分析解决方案；强力布局微生态产业四大领域，包含承葛医学检验、承葛健康、承葛制药、承葛生物技术，打造出微生态全产业链集约式解决型企业。

四川厌氧生物科技有限责任公司成立于2019年，是一家专注于厌氧益生菌和活菌药物研发的生物医药企业。公司拥有大量国内首创或自主开发的厌氧微生物技术，包括厌氧微生物高通量筛选、保藏、评价、多联活菌评价和制剂开发等厌氧菌创新药研发的全链条核心技术，并创建了西南地区最大的人体厌氧微生物资源库和基础技术平台，公司独立自主研发的创新生物药——多联活菌药物“KAL-001”系列，即将进入临床研究。

柏觅医药是一家专注于微生物活体药物开发的生物科技公司，公司的核心创始人是微生物学家和资深的生物医药行业管理人员，辅以生物医学大数据和Biomarker伴随诊断和临床开发为技术骨干的精干队伍，同时拥有中科院院士、医学领域主委和中科院资深研究人员组成的科学顾问团队，公司已经在上海张江建立研发实验室，并将在苏州工业园区Biobay建立研发和生产基地。

北京浩鼎瑞生物科技有限公司坐落于北京亦庄生物医药园，占地2300平方米。浩鼎瑞聚焦人体微生物组与人类健康之间的关系，以人体肠道微生态为核心，以研究-转化-验证的研究理念，在消化系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病、神经精神系统疾病、抗衰老等众多领域形成精准诊断与精准干预的新技术，同时建立了微生态药物、益生菌产品、功能食品等研发管线。

作为生物科学领域的新兴技术，合成生物学的相关应用备受国内外资本市场的关注，这一领域也成长出了Ginkgo Bioworks、Zymergen、Biosyntia 等独角兽企业，在推动行业发展的同时，也带动了国内该领域的投资热度，蓝晶微生物、一兮生物、泓迅科技等公司都受到资本关注。

一兮生物目前已在肠道微生物与合成生物领域取得了关键性技术突破——合成母乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMO)。据介绍，在推进的研发管线——肿瘤化疗后菌群重建项目中，团队发现了能在菌群重建起关键作用的物质HMO，并利用自主研发生物合成工具平台——基因修饰菌株平台(Gene Modified Microbiota，GMM平台)成功合成了HMO中的2'-岩藻糖基乳糖(2'-fucosyllactose，2’-FL)，目前已进入产业化落地阶段。该公司2019年获得天使轮投资。

奕景生物依托其开发了独特的合成微生物组学平台和疗法，利用专利技术，专注于人体肠道微生态系统的整体组成及功能，生产比传统肠道菌落移植更安全方便的微生物胶囊，治疗一些普通药物难以根治的免疫性疾病。

2020年11月30日宣布，其与北美合作伙伴Nubiyota Inc共同开发的肠道微生态疗法新药MET-3已获得美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的药物临床试验许可，直接启动美国临床 II 期研究，评估针对高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的有效性与安全性。

奕景生物专有技术平台为Robogut，由Emma Allen-Vercoe博士发明的Robogut是可用来模拟人体环境来培养微生物的设备，能够培养体外难以培养的一些厌氧菌，且可支持一次培养人体肠道整个微生物生态系统并持续数周，给体外微生物模拟试验提供了可靠保障。

深圳微健康基因科技有限公司是专注于儿童微生态研究和相关健康服务的国家级高新技术企业。成立以来，微健康基因一直秉承“专业、敬业”的价值观，建立微生态与儿童健康关联研究实验室、儿科专家工作站，开展儿童健康领域的基础研究，构建了全球领先的中国儿童肠道、呼吸道和皮肤菌群数据库，并在此基础上研发对应的食品、护肤品和药品。同时携手儿科主任医生集团，提供线上线下的科普和诊疗服务，并为家庭严选育儿产品。

和度生物是国内最早从事细菌载体基因治疗药物开发的生物医药企业。公司创始人向斌博士曾任职诺华制药上海研发中心，拥有超过14年肿瘤与代谢性疾病研究和新药研发经验，在疾病生物学、临床前新药研究、肠道菌群和基因治疗等方面经验丰富；共同创始人成大臣博士先后在阿斯利康和诺华制药上海研发中心任职，在药物CMC和研发运营方面经验丰富。

2019年宣布完成幂方资本投资的数千万元天使轮融资，将加速发展成为国内外有影响力的细菌基因治疗创新型生物制药公司。

普瑞森公司前身是由留美博士在美国硅谷创立的生物科技公司Precision Gene lnc，创始人具有丰富的中、美新药研发经验，是美国FDA批准的全球首款精准新药Vermeurafenib的发明人之一。核心技术团队包括计算生物学、分子生物学、微生物工程及质量法规等多方面人员组成，具有丰富的国际新药研发经验。

公司拥有国际领先的技术平台：疾病靶点机器学习模型及药物虚拟筛选有机结合，快速发现新靶点及先导化合物, 只需要0.5到1.5年，传统方法2-4年，缩短研发周期，节省费用。精准调节肠道微生物，对抗生素造成对肠道微生态的破坏有革命性的变化。

普瑞森公司研发管线如下：

六、行业发展机会及趋势分析

微生态制药是国际制药行业在近几年发展起来的新趋势，尤其在许多复杂性和慢性疾病领域显示了极大的价值潜力。我国肠道微生态制药研发行业尚处起步阶段，存在一些挑战需要解决，如微生态药物的筛选评价体系尚未系统性地建立起来；如何实现体外筛选体系、动物模型和临床试验之间的数据关联有待深度挖掘；监管滞后于技术创新是亟待解决的难题。随着宏基因组学、代谢组学等多组学技术与生物大数据、生物信息学技术的融合及快速发展，微生态药物有望在更多、更难被人类征服的疾病领域取得突破性进展。结合目前的行业发展现状，提出如下行业发展机会，以供商榷。

1. 中国市场容量带来的机会

目前国内微生态制剂产品的主要市场方向还在于治疗腹泻等肠胃疾病。中国居民各种消化系统疾病发病率提高，消化系统药品需求呈上升态势。我国肠道疾病每年的发病率仅次于感冒，超过10亿人次，有5000余万人长期忍受着慢性、顽固性肠道疾病的折磨。以“每年发病率10亿人次”计算，仅用于肠道病一项的微生态药品市场就有480亿元。

未来新一代微生态制剂，如活体生物药，在研适应症广泛，涉及感染性疾病、胃肠道疾病、癌症治疗和过敏性疾病，存在巨大市场机会。

2. 产业政策支持，技术创新突破带来的投资机会

肠道微生态研究近年成为生命科学研究热点，发达国家相继展开研究计划，美国2007年启动人类微生物组计划(HMP)，欧盟2008年开展人类肠道宏基因组计划(MetaHIT)等，带动肠道菌群产业蓬勃发展。肠道微生态研究不断升温，10年间研究论文数量增长15倍。人体微生态研究主要分为基础科研和疾病关系研究，近年来取得诸多突破，多篇论文在Nature、Science、Cell等顶级期刊发表。

3. 投融资及交易活跃带来的合作机会

肠道微生态医药领域近年受到资金密集投资扶持，国际传统制药巨头辉瑞、罗氏、武田制药对利用人体微生物组开发药物保持高度关注，纷纷联合菌群公司展开布局。

▲各国肠道菌群相关公司融资额，2019

各国加码肠道菌群研究，资金密集投资扶持。截至2019年，全球有超过30亿美元投入到肠道菌群相关创新公司。肠道菌群相关的产业转化持续发展，菌群及相关生物技术公司如雨后春笋般成立，资金投入越来越大。据估算，全球在过去十年对菌群相关研究的资金投入已超过17亿美元。

国际大型制药企业积极布局，过去五年间与人体微生态公司开展各类合作。2016年辉瑞和罗氏联合投资专注于利用人体微生物组开发药物的公司SecondGenome B轮共4.260万美金，通过Second Genome的微生物组发现平台研究胰岛素敏感性和免疫调节相关的一系列适应症。2017年强生参与投资专注于噬菌体疗法的人体微生物企业BiomX A轮2.400万美金，借其微生物发现平台发现和验证专有的细菌靶标，并针对这些靶标来定制工程化的噬菌体，对肝脏疾病、癌症和IBD等疾病开展治疗。2018年百时美施贵宝与微生物药物疗法公司Vedanta Biosciences牵手，参与其C轮2.700万美金投资；2019年阿斯利康聚焦利用Seres Therapeutics的微生物组治疗候选物SER-401改善黑色素瘤以及其他癌症抑制剂治疗的反应，并为此支付3年2,000万美金的合作费用。

▲国际传统药企与部分人体微生态公司合作情况，2016-2020

此项目由美柏咨询团队完成，不具备完整的投资建议，仅供参考。

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