胰腺癌药物发展简史

前言

胰腺癌是一种恶性度很高的消化系统肿瘤，早期症状较隐匿，多数发现已经是晚期, 早诊率只有5%。局部晚期和转移性胰腺癌，在胰腺癌中占比70%-80%，缺乏有效的治疗手段。手术治疗和化放疗依然是胰腺癌患者的首选治疗方案。但只有少数患者可接受手术切除。因此预后极差，五年生存率只有7.2%。因为胰腺癌的恶性程度高，病程短，发展和恶化速度快，治疗效果不理想，因此被称为“癌王”。

目前胰腺癌的治疗缺乏特效药。在胰腺癌患者中，存在可干预分子改变的患者约占所有胰腺癌的12%-25%，靶向治疗潜在的获益人群只有不到25%。据统计，在具有分子靶点的胰腺癌患者本就占比不高的情况下，接受靶向治疗的患者实际只有2%左右。并且靶向药对于胰腺癌患者的生存期提高十分有限。PD-1/L1等免疫检查点抑制剂在胰腺癌上同样收获甚微。肿瘤疫苗及细胞免疫疗法在胰腺癌的临床试验也均处于早期阶段。

目前全球各大药企针对胰腺癌的开发方向，主要为：抗体及ADC类药物、肿瘤疫苗和CAR-T等细胞疗法。国内本土药企在胰腺癌疾病领域的主要玩家有：康宁杰瑞、恒瑞医药、石药集团、百济神州、君实生物和科济药业等。

一、胰腺癌的流行病学分析

据中国国家癌症中心2018年发布的2003-2013年居民癌症数据显示，在统计的近659732例恶性肿瘤患者中，胰腺癌17823例，发病率在所有恶性肿瘤中排第10名，其中在男性患者中位列第8位，在女性患者中位列第11位；胰腺癌的死亡率在所有恶性肿瘤中排第5位。5年相对生存率在常见恶性肿瘤中最差，只有7.2%，且成逐年恶化的趋势。据统计，美国2021年所有新发恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例在男性排第10名，女性排第9名，占恶性肿瘤相关病死率的第4位。据预测，2030年，胰腺癌将成为美国恶性肿瘤中的第2位致死原因。

胰腺癌的全球发病率呈现明显地域性特征。总体上，发达国家的发病率远高于发展中国家和落后地区。2018年全球胰腺癌高发地区有北美洲的美国和加拿大、欧洲大部分国家、大洋洲的澳大利亚及亚洲的日本，而在非洲、印度及东南亚地区胰腺癌发病率偏低。这种现象的产生可能与地区医疗条件差和诊断水平低有关。全球2018年胰腺癌年龄标化发病率见图1。

▲图1 全球2018年胰腺癌年龄标化发病率（/10,0000）

来源：Global cancer observatory: cancer today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, Accessed 05 October 2018.

胰腺癌分为：胰外分泌腺癌和胰腺神经内分泌瘤。胰腺神经内分泌瘤(PNET)是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%~7%，PNET发病的中位年龄为56岁，女性稍多于男性，多数呈散发。而胰外分泌腺癌在胰腺癌中占比90%以上。

胰腺神经内分泌瘤的五年生存率普遍高于胰外分泌腺癌。不同临床分期的两种类型胰腺癌患者的五年生存率详见图2。

▲图2 不同临床分期胰腺癌患者的五年生存率

来源：World J Oncol. 2019;10(1):10-27

胰腺癌的恶性度高，预后差，多种危险因素增加其患病风险。胰腺癌的发病与吸烟、饮酒、肥胖、饮食结构失衡、年龄、性别、血型、种族、家族史和遗传史、慢性胰腺炎、感染、肠道菌群失调等多种因素有关。5%-10%的胰腺癌病人具有遗传易感基因（表1）。

据中国胰腺疾病大数据中心(China Pancreas Data Center)统计，近5年来在国内较大规模的胰腺疾病诊治中心接受手术切除的10000余例胰腺癌病人中，华东地区占比最高。男性占比近60%，60-74岁病人占53%，具吸烟史者占27%，具酗酒史者占17%，其中有家族史者仅占1%。

▲备注：STK11，丝氨酸/苏氨酸激酶基因11；PRSS1，阳离子胰蛋白酶原基因；SPINK1，丝氨酸转肽酶抑制剂Kazal 1型基因；CFTR，囊性纤维化跨膜转导调节基因；CDKN2A，细胞周期依赖性激酶抑制基因；MLH1，MutL同源基因1；BRCA1，乳腺癌易感基因1；BRCA2，乳腺癌易感基因2。

二、胰腺癌药物开发现状

据Datamonitor统计，胰腺癌上市药物中化疗药物占比达78%，分子靶向药仅占22%。化疗药物包括：白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)、吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、S-1复方制剂（替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾）等。分子靶向药包括PARP抑制剂Olaparib和EGFR抑制剂Erlotinib。

针对胰腺癌开发的药物类型多样，小分子和单抗数量最多，分别占比43.2%和25.9%，加和比重近70%。细胞疗法、溶瘤病毒、寡核苷酸等新型药物也有所涉及。全球胰腺癌开发药物各类别数量如图3所示，处于临床各阶段的胰腺癌药物数量如图4所示。据Datamonitor统计，胰腺癌药物的临床终止率高达68.6%。

▲图3 全球临床胰腺癌管线各类品种的数量

来源：Datamonitor

▲图4 全球临床胰腺癌管线各阶段药物分布/个

来源：Datamonitor

在所有实体瘤中，胰腺癌药物的临床III期成功上市率最低，只有10%。远低于肾细胞癌（70%）、乳腺癌（39.2%）和结直肠癌（38.5%）等。实体瘤药物开发III期成功率对比，见图5。开发和上市难度高，可能是造成目前市场上胰腺癌有效药物较少的原因之一。

▲图5 各类实体瘤药物临床III期成功上市比率

来源：Clinical development success rates for investigational drugs. Nature Biotechnology, 2014, 32(1): 40–51

三、化疗药

胰腺癌作为恶性程度最高的实体瘤之一，其5年总体生存率只有7%-9%，主要原因在于缺乏有效的早期诊断方法。局部晚期和转移性胰腺癌在胰腺癌中占比70%-80%，缺乏有效的治疗手段。手术治疗和化放疗依然是胰腺癌患者的首选治疗方案，但只有少数患者可接受手术切除。对于不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌患者的一二线化疗方案，见表2。

▲来源：中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）[J].中华外科杂志,2021,59(2):81-100.

备注：FOLFIRINOX：奥沙利铂+伊立替康+甲酰四氢叶酸钙+氟尿嘧啶；5‐FU：5-氟尿嘧啶；GEM：吉西他滨；LV：甲酰四氢叶酸钙

胰腺癌化疗药物中，值得关注的品种有白蛋白紫杉醇。白蛋白紫杉醇是化疗药中当之无愧的重磅品种，作为一种紫杉醇与白蛋白结合的制剂，它克服了紫杉醇水溶性差、易引发过敏反应等缺点，2018年原研品种的全球销售额就已经突破10亿美元。白蛋白紫杉醇（商品名Abraxane）于2013年获得美国FDA批准上市，联用吉西他滨用于一线治疗胰腺癌患者。

Abraxane由美国公司Abraxis BioScience原研，最先于2005年获得美国FDA批准上市治疗乳腺癌。自2013年获批上市用于胰腺癌治疗后，Abraxane开发势头迅猛。2015年，Abraxane获得欧盟上市批准，联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌患者。2019年，美国FDA批准atezolizumab(PD-L1)联合Abraxane，治疗PD-L1表达的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。Abraxane于2008年在国内获批上市治疗乳腺癌，于2021年在国内获批上市治疗胰腺癌。据米内网统计，国内注射用白蛋白紫杉醇2020年的医院终端的销售额达31.5亿元。其中石药集团欧意药业占比49.62%，排第一名，恒瑞医药占比40.45%，齐鲁制药和新基分别占比5.02%和4.92%，分列第二到第四名。

四、靶向药

胰腺癌恶性程度高，预后差。精准治疗模式在肿瘤领域的蓬勃发展，为胰腺癌治疗带来新的希望。目前胰腺癌在靶向治疗、分子分型、个体化肿瘤模型等方面都取得初步进展，为精准治疗模式在胰腺癌治疗领域的应用提供了基础。胰腺癌的四大驱动突变(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)在胰腺癌的发生发展中起着重要作用，但目前还缺乏相对应的靶向药物。目前胰腺癌可干预靶点较少，针对四大高频突变及其相关通路靶向药物的研发是胰腺癌精准治疗的重要方向。

癌基因KRAS和很多恶性程度极高的癌症发生发展有关，其中最典型的就是胰腺导管腺癌(PDAC)。约有85-90%的PDAC患者存在KRAS突变，这也是胰腺癌预后极差的一大原因。胰腺癌中大多数患者存在KRAS G12密码子的突变，个别突变发生于G13和Q61。而在胰腺癌患者的G12密码子突变中，G12D是最常见的类型，其次分别是G12V、G12R和G12C。KRAS的突变在其他常见恶性癌症中同样非常广泛：NSCLC患者约有15-25%存在KRAS突变，结直肠癌患者存在41%的KRAS突变，在胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌等肿瘤中也有为数不少的患者能检出KRAS突变。

KRAS是首批被发现的癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，所以很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。因此KRAS被称为肿瘤领域“不可成药”的靶标。据研究发现，KRAS G12C蛋白通过结合GTP、GDP两种分子，在激活和失活两种状态之间切换。而在KRAS G12C处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向分子可以趁机把KRAS锁死在“失活状态”，显著抑制它的促癌作用。Amgen公司基于这一思路开发了一款KRAS G12C共价抑制剂Sotorasib。

2021年5月29日， Sotorasib（AMG-510，商品名Lumakras）获得美国药监局FDA的加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。KRAS突变约占非小细胞肺癌患者突变的25%，KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌突变的13%。

在AMG-510的一项临床I/II期试验(CodeBreak 100)中，旨在评估其治疗KRAS G12C突变实体瘤的安全性和疗效。此项研究中包含了12例转移性或局部晚期KRAS G12C突变的胰腺癌患者，临床结果显示这12例患者中8例疾病稳定(SD)，1例部分缓解(PR)，显示出了良好的疗效。然而在胰腺癌患者中KRAS G12C突变仅占1%-3%。

Mirati Therapeutics在KRAS G12C抑制剂药物Adagrasib基础上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进一步筛选和优化得到的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关专利也已经公开(WO2021041671)。MRTX1133目前处于临床前开发阶段。据Mirati Therapeutics披露，不同于当前开发的（上市/临床在研的）KRAS G12C抑制剂，MRTX1133在细胞活性测定中同时抑制活性和非活性的KRAS G12D蛋白，因此它有潜力提供更高效的靶标抑制作用；在多种胰腺癌细胞移植动物模型中，MRTX1133不仅具备有效的单药活性，也表现出潜在的联合用药趋势的可能性。

国内药企中对KRAS进行管线布局的药企，主要涉及加科思、益方生物、劲方医药/信达生物、璎黎药业、贝达药业、勤浩医药、健艾仕等。这些药企的KRAS抑制剂品种目前均处于临床I/II期阶段，但是迄今为止国内本土药企对KRAS靶点的开发均为KRAS G12C抑制剂，尚未涉及KRAS G12D的产品。目前国内药企仍然集中在开发国外已上市KRAS G12C抑制剂的me-too/me-better中。

KRAS在恶性肿瘤中突变的发生率约30%，不过在不同的瘤种中比例存在明显差异。区别于KRAS G12C在肺癌领域的发生比例，KRAS G12D在胰腺癌中也是高出了一个数量级。相较于肺癌领域集中在KRAS G12C抑制剂上开发，胰腺癌领域的药物开发则在KRAS G12D抑制剂上更具优势。因此，开发KRAS G12D抑制剂有潜力改善胰腺癌患者的预后，惠及更广大的胰腺癌病患群体。

人体内每天都发生着DNA损伤，健康人体有一套完善的DNA损伤修复机制(DDR，DNA damage repair)。肿瘤细胞也存在着DNA损伤修复机制，在胰腺癌的DDR通路上，有很多因体细胞和胚系突变造成的高度重复的结构变异基因，如ATM、BRCA1/2和PALB2。其中BRCA1/2编码参与DNA双链断裂同源重组修复(HRD)的主要蛋白，而PALB2负责招募并结合BRCA2和RAD51到DNA断裂位点。PARP抑制剂的作用是阻止肿瘤DNA断裂链的修复，从而导致肿瘤细胞死亡。

阿斯利康研发的Olaparib（奥拉帕利），是国际首款获批上市的PARP抑制剂。奥拉帕利于2019年底获得美国药监局FDA的批准上市，用于携带gBRCAm的转移性胰腺癌患者的一线维持治疗。此次上市批准，主要基于一项依据生物标志物针对晚期胰腺癌精准治疗的大型 Ⅲ 期临床研究(POLO)。在此项研究中，具有BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者，经一线铂类为基础的化疗治疗16周后，病情稳定时采用PARP抑制剂Olaparib作维持治疗，较安慰剂显著延长了无肿瘤进展生存期（7.4个月 vs 3.8个月）。目前PARP抑制剂联合免疫治疗、抗血管生成治疗的临床研究也在进行中。

在胰腺癌患者中，大约有25%在HR-DDR通路上有胚系或体细胞突变，如BRCA1/2、PALB2、ATM、RAD50等。研究发现并非仅BRCA1/2突变的病人，只要存在HR-DDR通路缺陷的病人，接受铂类化疗的效果均显著优于无HR-DDR缺陷的病人（2.37年 vs 1.45年）。众多研究表明BRCA/PALB2突变可以预测铂类化疗的疗效，顺铂+吉西他滨方案可以作为这类病人的一线化疗方案。

胰腺癌患者中约0.34%的病人中存在癌基因NTRK融合，可以通过免疫组化检测患者是否存在NTRK融合基因突变。多靶点TRK抑制剂药物拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib)先后开展了多项临床研究，以验证它们对有NTRK融合突变的转移性和局部晚期实体瘤的疗效。

目前，这两个药物均分别于2018年11月和2019年8月获得美国药监局FDA的上市批准，用于治疗有NTRK融合突变的晚期实体瘤。在2020年的美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中，拉罗替尼和恩曲替尼被推荐用于一线治疗失败的NTRK融合突变的转移性胰腺癌。

30%-89%的胰腺癌有EGFR过表达。Erlotinib（厄洛替尼）是一种EGFR抑制剂，于2005年11月获得美国药监局FDA的批准上市联合吉西他滨一线治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者。

一项III期、双盲、安慰剂对照的临床研究中，569例晚期或转移性胰腺癌患者随机接受厄洛替尼联合吉西他滨和吉西他滨单药治疗。联合治疗组患者的总生存期和无进展生存期均明显改善，中位生存期为6.24个月，1年生存率为23%；对照组的中位生存期为5.91个月，生存率为17%。

目前2020版中国胰腺癌综合诊治指南，推荐使用厄洛替尼联合吉西他滨进行局部进展或合并远处转移胰腺癌的系统治疗，但临床效果不佳。对EGFR扩增并KRAS基因野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨能延长总体生存时间。

a. HER2/HER3双抗

荷兰公司Merus作为全球肿瘤免疫界的新锐Biotech之一，通过其自主开发的双抗技术平台Biclonics®开发出多个候选药物，适应症包括乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤。Merus开发了一款HER2/HER3双特异性抗体产品Zenocutuzumab。该药物针对乳腺癌的开发处于临床II期，针对胰腺癌、结直肠癌、NSCLC等的研究处于临床I/II期试验。据披露，在临床研究中，10例胰腺癌患者的客观缓解率达40%。但是，该药物对胰腺癌的疗效，尚需更进一步的放大性临床试验来验证。

国内本土药企中，信立泰研发了一款HER3抗体药物，百利药业开发了一款EGFR/HER3双抗SI-B001。在HER2靶向抗体（单抗/双特异性抗体/ADC）领域，众多药企如康宁杰瑞、天广实和百济神州等均有相关抗体管线的布局，这些品种目前重点开发的适应症主要为乳腺癌、胃癌等。

b. PAUF（胰腺癌上调因子）单抗

韩国公司Prestige BioPharma开发了全球首个PAUF单抗品种PBP1510。PBP1510曾于2020年被美国、欧盟、韩国分别授予其治疗胰腺癌的孤儿药资格。2021年6月，PBP1510在法国获批开展I/IIa期临床试验。此项临床试验将在法国斯特拉斯堡的消化系统癌症研究所进行，拟招募人群为PAUF高表达的胰腺癌患者。Prestige正在准备PBP1510在美国、澳大利亚等国家的IND申请。

研究发现，PAUF在大多数胰腺癌患者中呈高表达，能够通过激活CXCR4、β-catenin、TPL2、MEK/ERK、FAK/Scr等信号通路，增加胰腺癌细胞间的黏附性，促进胰腺癌血管生成及增加血管通透性等方式来促进胰腺癌迁徙、转移及进展。PAUF在胰腺癌疾病进展中发挥重要作用，然而全球范围内目前尚无获批上市的针对PAUF的靶向治疗药物，并且国内本土药企中暂未发现PAUF抗体药物临床在研。因此，PBP1510有望成为PAUF靶向治疗的F-I-C药物，为PAUF阳性的胰腺癌患者带去临床受益。

c. CD39抗体

CD39在腺苷的产生和ATP的分解中起着重要作用。腺苷的积累将导致免疫抑制，而ATP水平的维持能够增加T细胞增殖、树突状细胞成熟和促炎细胞因子水平。肿瘤微环境中的胰腺癌基质细胞表达高水平的CD39，可能会抑制抗肿瘤免疫反应。

纳斯达克上市公司Surface Oncology开发了一款靶向CD39的抗体药物SRF617，于2021年3月获得美国药监局FDA授予的治疗胰腺癌孤儿药资格。目前SRF617正在针对多种实体瘤开展临床I/Ib期研究，涉及联用吉西他滨和白蛋白紫杉醇(Abraxane)对胰腺癌患者的临床研究。临床前研究表明，SRF617对CD39具有强亲和力和抑制作用；不管是单一用药还是与多种治疗药物联用，SRF617均具有降低腺苷、提高ATP水平和抗肿瘤活性的作用。该药物针对胰腺癌的临床进展，有待后续继续关注。

截至本文成稿，国内共检索到2款CD39抗体向CDE提交了临床申请，开发药企涉及科望生物和君实生物及北京恩瑞尼生物。科望生物开发的CD39抗体ES-002，于2021年9月获得美国FDA的IND批准；IND申请于2021年11月26日获得中国药监局NMPA的受理；于2022年2月7日获得临床试验默示许可。君实生物/恩瑞尼生物开发的CD39抗体JS019的IND申请于2021年10月22日获得NMPA的受理，于2021年12年28日获得临床试验默示许可。

展望

目前胰腺癌靶向治疗的主要问题在于：靶点所覆盖的人群较少，在胰腺癌患者中，存在可干预分子改变的患者约占所有胰腺癌的12%-25%，即靶向治疗潜在的获益人群只有不到25%。所以针对四大高频突变及其相关通路进行靶向药物的研发，是使更多胰腺癌患者获益的关键。此外，在胰腺癌患者靶点治疗覆盖占比低于25%的情况下，实际中接受靶向治疗的胰腺癌患者也只有2%。一是因为现有获批上市的靶向治疗药物并未给胰腺癌患者带来显著的生存期获益，另一个是临床医生对于胰腺癌靶向治疗的重视度不够所导致。这就需要制定和推广可行的胰腺癌靶向治疗指南或者共识，以促进靶向治疗在胰腺癌的应用。

不管怎样，胰腺癌靶向治疗的时代序幕已经缓缓拉开，但想要取得重大突破、惠及更多胰腺癌患者仍然任重道远。

五、免疫疗法开发进展

胰腺癌具有隐匿性强、侵袭性强、易转移、耐受放化疗的特点，五年生存率极低不足8%。因此寻求全新的治疗方法是目前改善胰腺癌预后的迫切需要。近年来，针对免疫检查点抑制剂PD-1/L1等重要抗原的单克隆抗体，以及免疫细胞治疗等多种方法治疗胰腺癌的临床试验大量开展，但是尚未获得令人满意的临床获益。这是因为胰腺癌病巢的特殊微环境使得免疫治疗并不像其他恶性肿瘤能发挥预期的效果。胰腺癌的免疫微环境特点是异常致密的基质、肿瘤细胞少、效应T细胞数量少、多重免疫抑制等。

胰腺癌肿瘤微环境如基质屏障、免疫微环境、外泌体在促进胰腺癌细胞增殖、浸润、转移及放化疗抵抗中起到重要作用。胰腺癌在发生发展过程中形成由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及细胞外基质等相互作用共同塑造的基质丰富、高度免疫抑制的微环境，其在胰腺癌增殖、侵袭、远处转移及化疗耐药中发挥重要作用。

胰腺癌中抗肿瘤效应的免疫细胞如CD4+、CD8+效应T淋巴细胞、NK细胞处于减少或无功能状态，而具有免疫抑制作用的细胞如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、调节性T淋巴细胞(Tregs)、髓源性抑制细(MDSCs)功能活跃且大量增殖，从而营造出有利于胰腺癌免疫逃逸的微环境。胰腺癌通过分泌多种细胞因子主动招募单核细胞聚集并促进其向M2型巨噬细胞转化。胰腺癌的肿瘤免疫微环境详见图6。

▲图6 胰腺癌肿瘤微环境

A， 肿瘤微环境的存在阻碍了免疫疗法和其他细胞毒类药物发挥抗肿瘤作用；B，胰腺癌的耐药机制，包括肿瘤进展、免疫抑制和存活；

备注：CAF，肿瘤相关成纤维细胞；PAC，胰腺癌；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；MDSC，骨髓来源的抑制性细胞；CTL，细胞毒性T淋巴细胞；PSC，胰腺星形细胞；ECM，胞外基质。

截至目前，K药(pembrolizumab)和O药(nivolumab)等免疫检查点抑制剂，均未获得美国FDA的上市批准用于治疗胰腺癌。默沙东针对K药开展治疗胰腺癌的临床研究，涉及与化疗、放疗、靶向治疗、肿瘤疫苗等的联合探索。O药针对胰腺癌的开发，则采用不同的策略。除了与Ipilimumab联用外，以化疗为基础的联用治疗中出现了CD40单抗(sotigalimab)的身影。

2017年5月23日，FDA批准K药用于MSI-H（微卫星不稳定性高）肿瘤的治疗。此次获批数据中，包含6例胰腺癌患者，在这6例患者中ORR达53%。而在所有MSI-H型的149名肿瘤患者中，ORR达到39.6%，半年以上持续缓解率高达78%。胰腺癌病人中错配修复缺陷少见，文献报道约占0.8%，dMMR会导致微卫星的突变增加100倍以上。尽管美国FDA批准了K药在dMMR/MSI-H转移性或晚期实体瘤中的适应症，但K药在胰腺癌中的疗效不佳。在一项观察K药单一治疗dMMR/MSI-H晚期实体瘤的临床II期研究(Keynote158)中，共包含22例转移性胰腺癌患者。但是K药在胰腺癌患者中的ORR只有18.2%，中位生存期4个月，说明单一免疫治疗不能有效改善胰腺癌的疗效。此后，默沙东开展了K药联用吉西他滨/白蛋白紫杉醇用于晚期/转移性胰腺癌的临床Ib/II期，中位总生存期达15个月。

Ipilimumab(CTLA-4)在一项II期临床试验(NCT00112580)中，旨在评价其单用治疗不可切除的IV期胰腺癌患者。临床结果显示无生存率获益。Tremelimumab(CTLA-4)在一项II期临床试验(NCT02527434)中，在晚期/转移性胰腺癌患者中的中位总生存期只有4个月。

免疫检查点抑制剂联用其他药物在胰腺癌的开发进展

既往临床试验结果显示，单用免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的疗效不佳。研究表明，根本原因在于胰腺癌是免疫“冷”肿瘤，即胰腺癌的肿瘤微环境处于免疫抑制状态。如何把免疫的冷肿瘤变成热肿瘤，是近年来胰腺癌免疫治疗研究的热点。众多科研院所及药企开始探索免疫检查点抑制剂联用其他药物，如肿瘤疫苗以及放化疗等在胰腺癌患者的临床研究。免疫检查点抑制剂联用其他药物用于胰腺癌的临床试验见表3。

▲来源：Cancer treatment reviews, 2020, 86: 102016. 及公开信息整理

备注：O药：Nivolumab；K药：Pembrolizumab；GEM：吉西他滨；nab-P：白蛋白结合型紫杉醇；DMFS：无远处转移生存期

麻省理工学院的研究人员，进行了一项PD1+TIGIT+CD40三种抗体联合的免疫治疗研究，此项研究的结果于2021年8月发表在《Cancer Cell》上。研究人员在小鼠实验中发现，单用PD-1抑制剂时对胰腺癌小鼠模型几乎不产生抗肿瘤作用，CD40激动性抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂联合使用能够部分抑制肿瘤生长，但并未显著缩小肿瘤。但当三者联合使用时，抗胰腺癌效果显著，在接受这种治疗的胰腺癌小鼠中约有一半的胰腺肿瘤缩小，25%的小鼠胰腺肿瘤完全消失，并且在停止治疗后肿瘤也没有复发。

CD40信号通路

CD40是一类共激活信号分子，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族蛋白的成员。CD40广泛表达于抗原提呈细胞(APC)如树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞和非免疫细胞特别是肿瘤内皮细胞、上皮细胞和造血祖细胞，以及某些肿瘤细胞特别是B细胞恶性肿瘤和淋巴瘤。其配体为CD40L，主要在血小板、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和活化的T细胞上表达。

CD40本身无激酶活性，只有与其配体CD40L结合后，通过胞内接头蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)与CD40胞质尾端结构域结合，以调节CD40/CD40L信号通路。TRAF家族有6种TRAF蛋白，不同的TRAF蛋白组合与CD40胞质结构域结合会活化下游不同的信号通路如NF-κB、JNK、p38/MAPK通路，继而参与人体的体液免疫和细胞免疫反应。CD40通路对肿瘤微环境中的T细胞和B细胞有重要的调节作用，可以将免疫“冷”肿瘤调整为免疫“热”肿瘤。CD40信号通路见图7。

▲图7 CD40信号通路机理

来源：Prospect of Targeting the CD40 Pathway for Cancer Therapy. Clin Cancer Res 2007;13(4):1083-1088.

CD40治疗胰腺癌的开发进展

在临床前研究中，CD40激动剂与PD-1/L1抑制剂联合应用，表现出良好的抗肿瘤活性。目前CD40抗体联用免疫检查点抑制剂、化疗的I/II期临床试验正在开展中。国外进度最快的是Apexigen公司开发的CD40抗体Sotigalimab。Apexigen公司正在与BMS开展Sotigalimab与O药及化疗的临床联用研究。

Sotigalimab是一款新型人源化抗CD40单克隆抗体。该药物通过与CD40结合，发挥免疫增强作用，诱导多种免疫反应发挥抗肿瘤作用。目前Sotigalimab已经获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食道癌、胃食管连接癌及胰腺癌。Apexigen针对胰腺癌开展了临床I/II期研究。联用策略涉及3种：一是，O药+Sotigalimab+白蛋白紫杉醇/吉西他滨；二是，O药+白蛋白紫杉醇/吉西他滨；三是，Sotigalimab+白蛋白紫杉醇/吉西他滨。2021年ASCO披露了Sotigalimab及O药联用化疗的临床Ib/II期试验结果。Sotigalimab+O药+AG化疗（白蛋白紫杉醇/吉西他滨）的ORR达26%，一年OS率达41%；O药+AG化疗的ORR达35%，一年OS率达57%；Sotigalimab+AG化疗的ORR达33%，一年OS率达51%。即这三组联用的疗效ORR及一年OS率均高于既往标准化疗AG方案（ORR23%，一年OS率35%）。但是，Sotigalimab的联用方案是否能获批上市治疗一线胰腺癌，还需进一步的大样本III期临床研究。

国内目前共有6家公司正在开发CD40靶向抗体品种。百奥赛图全资子公司祐和医药开发的CD40抗体已进入II期临床。恒瑞医药、正大天晴、天广实生物、礼进生物医药和博奥信生物开发的CD40抗体均处于临床I期阶段。祐和医药开发的CD40抗体YH003与君实生物的PD-1抗体特瑞普利单抗，正在澳大利亚开展治疗胰腺癌和黑色素瘤的II期临床；国内已经启动I期临床。君实生物联合祐和医药极有可能在单抗联用疗法突破胰腺癌中突出重围。

原理

不同于抗流感等预防性疫苗，肿瘤疫苗的原理是通过激活患者自身的免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的增殖、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。简单说就是，凡是能够促进肿瘤发生发展，而又具有相对特异性的分子，都可以成为肿瘤疫苗设计的分子基础。2010年4月，美国FDA批准Provenge治疗晚期前列腺癌，使其成为全球首款治疗性肿瘤疫苗。与传统的预防性疫苗不同，Provenge的本质成分并不是经减毒或灭活的病菌或病毒，而是患者自身的DC细胞。这种基于DC细胞诱导肿瘤抗原强免疫应答的治疗性肿瘤疫苗，为治疗癌症开辟了一种新思路。遗憾的是，由于昂贵的生产成本、复杂的操作和市场推广等多种因素，Provenge的研发公司丹德里昂公司在2014年宣布破产。

肿瘤疫苗在胰腺癌领域的开发进展

基于全癌细胞的疫苗(GVAX)，是利用GM-CSF基因通过不同的方法（非病毒载体和病毒载体）修饰自体或异体的肿瘤细胞，经射线照射杀死GM-CSF修饰的肿瘤细胞后给肿瘤患者进行多次皮下免疫注射，诱发机体产生肿瘤特异性的细胞免疫反应，以实现特异性杀伤肿瘤的目的。在一项IIb期临床试验(ECLIPSE)中，评估了GVAX疗效，并与化疗进行了对比。遗憾的是，研究未表现出OS的任何改善（mOS：3.7个月 vs 4.6个月）。

Kiromic BioPharma(NASDAQ：KRBP)开发了一款肿瘤疫苗BSK01，它由成熟且带有肿瘤特异性抗原的抗原提呈细胞组成，可用于治疗包括胰腺癌在内的多种类型的实体瘤。BSK01与化疗联用在一线治疗转移性胰腺癌患者的临床I期研究中取得积极结果。该联用方案与标准治疗相比，显著提高了胰腺癌患者的无进展生存期（PFS：7个月 vs 3.9个月）。

此外，疫苗治疗还包括抗原或多肽特异性疫苗，包括靶向KRAS、端粒酶、胃泌素、Survivin、HSP肽复合物、CEA、MUC1、α-烯醇化酶等在内的疫苗已经开始大量临床试验。具体见表4所示。

▲来源：Cancer treatment reviews, 2020, 86: 102016.

备注：Cy：环磷酰胺；5-FU：5-氟尿嘧啶；CRS-207：活减毒的可表达间皮素的单核细胞增生李斯特菌；IFA：弗氏佐剂；IFNa：a-干扰素；VEGFR：血管内皮生长因子；MUC1：粘蛋白1；ICAM：细胞间粘附分子；LFA-3：淋巴细胞功能相关抗原3；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；DC-CIK：树突状细胞—细胞因子诱导的杀伤细胞。

目前肿瘤疫苗在胰腺癌领域的研究热点是肿瘤疫苗联合其他药物的组合疗法。例如肿瘤疫苗+CD40激动性抗体+PD-1抑制剂的三联疗法在治疗小鼠胰腺癌模型中，可以通过激活肿瘤浸润淋巴细胞、诱导T淋巴细胞浸润、促进原始T淋巴细胞及Tregs转化为细胞毒性T淋巴细胞等多方面作用，以重塑肿瘤免疫微环境，可明显增强抗肿瘤作用，甚至实现无肿瘤生存。

选择理想的靶点，是CAR-T治疗胰腺癌的第一步，也是最关键的一步。目前的设计思路是根据胰腺癌的分子特征，找到胰腺癌中高表达的膜蛋白，并以这些蛋白作为抗原靶点，通过体外改造外周血中分离培养的T细胞，使T细胞可以特异性识别这些抗原靶点，从而起到杀死肿瘤细胞的作用。

目前胰腺癌CAR-T临床治疗研究使用较多的抗原靶点，涉及MUC1、MSLN、HER2、CEA、CD133、PSCA等。这些蛋白均在胰腺癌中高表达，且与患者预后明显相关。CAR-T 细胞体外改造流程及胰腺癌靶点选择见图8。

▲图8 CAR-T细胞体外改造流程及胰腺癌靶点选择

靶向HER2、Claudin 18.2、CEA、MUC1、PSCA 和MSLN等靶点的CAR-T疗法，针对胰腺癌作开发的临床试验汇总见表5。

▲来源：ClinicalTrials.gov及其他公开信息整理

备注：不包含终止的试验。此表仅罗列处于“活跃”状态的部分代表性试验。

综上所述，CAR-T疗法在胰腺癌应用前景广阔，但仍需解决多个问题：探索稳定表达、具有普遍性的抗原靶点；改造CAR的结构，增强CAR-T细胞的活性、存活能力及侵袭能力等；改善CAR-T的毒性；探索靶向胰腺癌微环境的CAR-T；探索联合治疗方法，如联合免疫检查点抑制剂或Dual-CAR-T等；建立基于天然配体—受体的CAR-T。

MSCs（间充质干细胞）是一种具有自我更新、多向分化的多能干细胞，主要存在于骨髓、脐带、外周血等组织。具有强大的组织修复、抗炎和免疫调节功能。在一项I/II期临床试验(TREAT-ME-1)中，旨在评估在趋化因子配体5(CCL5)启动子控制下MSCs传递HSV-TK系统用于肿瘤患者的安全性和有效性。此试验在2013年11月到2016年12月期间共入组7名结直肠癌患者、2名胰腺癌患者和1名肝内胆管细胞癌患者。这些癌症患者先前均已经接受过2-8次治疗方案。

试验方案是给肿瘤患者静脉输注HSV-TK基因修饰的MSCs，总剂量为3.0×106 /kg，然后重复GCV（更昔洛韦，用于预防及治疗免疫功能缺陷病人的巨细胞病毒感染，如癌症晚期患者）注射。这项技术基于CCL5启动子的激活，CCL5是一种由MSCs与肿瘤细胞接触后产生的趋化因子；CCL5启动子仅在浸润肿瘤的MSCs中驱动HSV-TK基因，限制前体药物转化酶在肿瘤微环境中的表达，引入这种选择性激活是为了减少全身副作用。

试验结果显示，7名结直肠癌患者与2名胰腺癌患者相比，表现出更高的总体生存获期（中位：16.1个月），而两名胰腺癌患者在MSC治疗后半年内死亡。研究者证明了基因修饰的MSCs 治疗的可接受安全性和耐受性。

展望

免疫治疗已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者中取得了不错的效果，但是由于胰腺癌的特殊微环境，单一的免疫疗法往往不能发挥抗肿瘤作用。免疫联合治疗在满足克服胰腺癌肿瘤微环境的特点基础上，能够在一定程度上重塑肿瘤微环境。目前众多免疫联合治疗临床试验正在进行当中，但是尚未取得满意的临床效果。传统疗法如放化疗对于肿瘤的免疫微环境亦有刺激作用，增加了免疫细胞抗肿瘤的效能，传统疗法联合免疫治疗有望改善晚期胰腺癌患者的预后；另外，新型治疗如分子靶向治疗等和免疫疗法联合有潜力改善预后。

六、中国本土胰腺癌领域主要玩家

国内胰腺癌领域的主要玩家，包括：康宁杰瑞、恒瑞医药、石药集团、荣昌生物、君实生物和科济药业等。开发品种类别涉及：CAR-T疗法、单抗、双特异性抗体、ADC等领域。2021年ASCO会议上披露了众多胰腺癌领域开发的重磅品种临床数据，主要涉及康宁杰瑞开发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046与标准化疗的联用、君实生物的PD-1特瑞普利单抗与标准化疗的联用等。

胰腺癌一线的标准化疗方案是：白蛋白紫杉醇/吉西他滨。此化疗方案的一线治疗胰腺癌的全球III期临床研究(MPACT)，可评估病例数达431人。结果显示其客观缓解率ORR达23%，一年生存率达35%。此化疗方案在中国的桥接临床试验(PANC-001)中，共评估83名患者，ORR达35%，一年生存率达32%。ASCO会议上披露的这些品种在整体上的疗效数据均优于标准化疗方案，但是这些临床试验均为I/II期，可评估人数均未超过50人。因此还需开展后续的II/III期临床，以更好的验证其有效性是否优于既往标准化疗方案。

国内本土药企针对胰腺癌的管线布局，主要包含：免疫检查点抑制剂等相关抗体、Claudin18.2靶向ADC药物，以及CAR-T细胞疗法等，详见表6。

▲来源：2021年ASCO新闻报道。备注：此表只统计了部分代表性品种。

a．PD-L1/CTLA-4双抗

康宁杰瑞开发了一款双特异性抗体产品KN046，可以特异性靶向PD-L1和CTLA-4。康宁杰瑞开展了一项II期临床试验，旨在评估KN046联用白蛋白紫杉醇或吉西他滨用于一线治疗胰腺癌患者的疗效。康宁杰瑞在2021年ASCO年会上披露了此项临床的数据。研究显示，KN046联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨一线治疗晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的ORR相较AG方案（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）的历史ORR（不足25%）提高了一倍以上，且耐受性良好。

2021年11月24日，康宁杰瑞宣布KN046联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨治疗晚期胰腺癌的III期注册临床研究(KN046-303)申请获国家CDE批准。KN046-303是一项在未经系统治疗、不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者中进行的多中心、随机、双盲、III期临床研究，计划入组408例受试者，按照1:1的比例随机，旨在比较KN046联合AG方案对比AG方案在入组人群中的疗效和安全性。主要研究终点为经IRC（独立评审委员会）评估的PFS和OS，关键次要研究终点IRC评估的ORR。

康宁杰瑞针对KN046在澳大利亚和中国已开展近20项临床试验，覆盖非小细胞肺癌(NSCLC)、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046针对NSCLC的研究已进入临床III期；针对TNBC的相关研究处于II期临床。

截至目前，全球范围内尚无PD-L1/CTLA-4双抗获批上市。并且国内本土药企除了康宁杰瑞外，并未检索到其他公司针对PD-L1/CTLA-4双特异性抗体进行管线布局。国内药企关于PD-L1开发的双抗靶点，集中在PD-L1/TGF-β、PD-L1/CD47等双特异性抗体的布局上。

b．PD-L1/TGF-β双抗

TGF-β和PD-1一样，都是肿瘤免疫逃逸的一种通路。双特异性抗体同时阻断两种逃逸通路，以实现单抗药物或联合用药不能兼具的疾病治疗作用。恒瑞医药开发了一款PD-L1/TGF-β双抗(SHR-1701)，是首个进入临床的国产PD-L1/TGF-β双特异性抗体。恒瑞对该品种的III期临床针对的是胃癌、宫颈癌和非小细胞肺癌，针对胰腺癌的临床处于I/II期。国际上同一梯队竞品，为德国默克开发的双抗品种M7824。该品种近期与K药作头对头一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC的III期临床，以失败告终。该品种针对胰腺癌的临床研究，同样处于I/II期。

此外，国内普米斯生物、正大天晴、武汉友芝友和创胜集团等均布局有PD-L1/TGF-β双特异性抗体产品。PD-L1/ TGF-β双特异性抗体竞争格局，详见表7。

▲来源：Cortellis数据库，公开信息整理

备注：临床前或更早期阶段品种因信息披露少，或有遗漏，欢迎读者交流。

c．Claudin18.2 ADC

石药集团开发一款靶向Claudin18.2的ADC药物SYSA1801，主要针对胰腺癌作临床开发。2021年7月16日，石药集团宣布SYSA1801获得美国FDA的IND申请，拟开展Claudin18.2阳性表达晚期胰腺癌的临床试验。临床I期试验旨在评估SYSA1801的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步疗效。SYSA1801已于今年获美国FDA颁发针对治疗胰腺癌的孤儿药资格认定。

Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，构成细胞间的紧密连接。Claudin18.2通常被埋在紧密连接超分子复合物中，很难接触到单抗，癌变破坏了紧密连接，Claudin18.2表位暴露到肿瘤细胞表面。它在多种肿瘤中有表达，包括80%的胃肠道腺癌、60%的胰腺癌以及胆道癌、卵巢癌、肺癌。临床前体外和体内试验显示SYSA1801可以有效通过抗Claudin18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞作用，将小分子毒素带入肿瘤细胞而起到抗肿瘤作用。临床前试验结果表明，SYSA1801对胰腺癌具有优异的体内外活性和良好的安全性。目前SYSA1801正在国内进行临床I期试验。

自荣昌生物国内获批上市了首款本土ADC药物后，众多药企开始加快ADC药物的管线布局。截至目前，Claudin18.2靶点药物，无论是单抗、ADC，还是CAR-T等细胞疗法，国际上并未上市任何药品。国内除了石药集团布局Claudin18.2 ADC外，还有另外6家，分别为：礼新医药、荣昌生物、康诺亚生物、四川科伦博泰生物、山东博安生物和德琪医药。康诺亚生物开展了一项针对晚期实体瘤（包含胰腺癌）的临床I期试验(CTR20202456)。目前正在招募中，预计招募122人。全球Claudin18.2 ADC品种的竞争格局见表8。

▲来源：Pharmacodia data

备注：临床前及更早期研发阶段的品种，或有遗漏，欢迎读者补充交流。

科济药业开发了一款Claudin18.2靶向CAR-T疗法(CT041)，针对胰腺癌的临床试验(NCT04581473)处于Ib/II期。2021年11月15日，科济药业宣布欧洲药品管理局(EMA)已授予CT041优先药物(PRIME)资格。入选PRIME有助于缩短药物上市时间。据报道，CT041是全球首个获得优先药物资格的实体瘤CAR-T产品。这意味着，CT041有望成为全球首个获批上市的实体瘤CAR-T产品，从而实现CAR-T在实体瘤领域的突破。

苏州博生吉开发了一款MUC1靶向的CAR-T疗法，其针对胰腺癌的开发处于I/II期临床试验(NCT02587689)。艺妙神州、斯丹赛、森朗生物等布局了MSLN靶向CAR-T疗法，处于早期开发阶段。截至目前，CAR-T疗法并未能在实体瘤领域取得突破。但是不乏以科济药业为代表的CAR-T公司致力于包括胰腺癌、肝癌等CAR-T疗法开发。我们可对其后续的临床开发进展持续关注。

百济神州则更加看重现有重磅化疗品种的独家销售代理，以迅速抢占市场。中国药监局NMPA于2008年批准新基的Abraxane（白蛋白紫杉醇）进口上市。百济神州于2017年7月获得Abraxane的中国市场权益，根据协议由BMS负责按照法规要求进行生产、注册和进口许可证的维护，以及为中国市场提供成品制剂。然而近期BMS单方面要终止与百济神州就Abraxane的合作协议，BMS方表示是因为中国药监局NMPA于2020年3月25日公告暂停在中国进口、销售或使用Abraxane，并且其无法在全球范围内生产Abraxane。2021年10月13日，百济神州表示将就终止协议提出异议，以尽快解决问题恢复Abraxane的供应。

【参考文献】