Enhertu之后，HER2靶点还能玩出什么花样？——双表位双抗

2022年2月21日，Daiichi Sankyo和AstraZeneca共同宣布其在研的HER2-ADC药物 Enhertu在HER2低表达不可切除/转移性乳腺癌患者中获得了Ⅲ期临床试验(DESTINY-Breast04)的积极结果。该项研究达到了主要终点，可显著提高该群体的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

有研究表明，在乳腺癌患者中，HER2阳性(IHC3+或IHC2+/ISH+)的患者比例通常占到20-30%，而在HER2阴性的患者中，有一半左右是存在HER2低表达的(IHC1+或IHC2+/ISH-)[1-2]。Enhertu的这一项Ⅲ期临床结果的出现，将为HER2低表达乳腺癌患者带来了福音，并进一步扩大了靶向HER2可治疗的患者人群，有望改变该类疾病的治疗现状。

几十年来，靶向HER2的抑制剂、单抗、ADC相继问世，接下来还会有什么药物形式呢？在最近的研发进展中，我们发现针对HER2的双表位双抗也是一个较为有趣且流行的研发方向。在这里，我们对HER2靶点的由来、已上市的药物，以及HER2靶点双表位双抗药物的研发进展进行了汇总。

一、HER靶点的由来及已上市药物

1984年，Schechter等科学家在大鼠神经/胶质母细胞瘤模型中发现了一种致癌基因，将他们命名为“neu”；1985年，Coussens等人在人类中鉴定并表征了与neu同源的基因，并发现该基因位于人类17号染色体q21区域。由于EGFR(HER1))和neu的产物在蛋白质序列上存在显著的相似性，因此它被命名为 HER2。1986年-1987年，多位科学家相继发现了HER2的致癌能力，并发现其异常表达与胃癌和乳腺癌发生和预后不良的相关性（图1）。

▲图1 HER2基因的发现历史 [3]

目前人们已经发现，HER2蛋白的异常表达与多种肿瘤的发生发展和不良预后密切相关（图2）。例如，在大约20%-25%的乳腺癌（称为HER2阳性乳腺癌）中，HER2过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。另外，HER2过表达、扩增和突变也在多种其他实体瘤得到确认，包括胃癌和胃食管交界处(GEJ)癌、胆道癌(BTC)、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌等。

▲图2 HER2在多种肿瘤类型中存在变异 [4]

自HER2基因被发现以后，它一跃成为明星靶点，被各大药企所青睐，多款药物被相继开发出来，并且涉及多种药物类型和多个技术领域，可以说是被玩出了花。在这里，我们对已上市的HER2靶向药物（既包括HER单靶点药物，也包括HER2靶点的多靶点药物）进行了汇总（表1）。

表1 已上市HER2靶向药物 [5]

二、HER2靶点双表位双抗在研药物

针对HER2靶点的双抗在研药物超过30个，其中的绝大部分为双靶点双抗，但此领域的在研药物处于相对早期。然而，针对HER2靶点的双表位双抗也引起了我们的极大兴趣，这类药物可以同时靶向HER2靶点的两个表位，双重阻断HER2信号，并且该领域已经有药物进入到Ⅲ期临床阶段，所以我们把重点放在这一部分。关于在研的HER2靶点双表位双抗药物（表2）。

表2 HER2靶点双表位双抗在研产品 [5]

Zanidatamab是Zymeworks的主要候选产品，且基于该公司特有的双特异性抗体开发平台Azymetric™进行开发。该药物是一种可以同时结合HER2靶点上两个非重叠的抗原表位的双特异性抗体，从而可以双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白以及导致抗肿瘤活性增强的强效效应器功能。值得一提的是，美国FDA已经授予了Zanidatamab突破性疗法认定(BTD)，用于治疗既往治疗过的HER2基因扩增性胆管癌(BTC)患者，还授予了Zanidatamab 2个快速通道资格(BTD)，一个是单药治疗难治性BTC，另一个是联合标准护理化疗一线治疗胃食管腺癌(GEA)。此外，美国FDA还授予了Zanidatamab治疗胆管癌、胃癌和卵巢癌的孤儿药资格(ODD)。在欧盟，EMA也授予了Zanidatamab治疗胆管癌和胃癌的ODD [6]。目前，该药正在全球进行1期、2期和关键临床试验，涉及胆管癌、胃食管腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤类型（图3）。

▲图3 Zanidatamab药物开发阶段及适应症 [7]

ZW49则是一种新型的双特异性抗体-药物偶联物(ADC)，基于Azymetric™和ZymeLink™平台开发，在Zanidatamab的基础上添加了毒素MMAE而组成，利用前者增强的抗体内化作用，向肿瘤细胞输送毒素，诱导肿瘤细胞死亡。ZW49目前正在进行一项1期临床试验，用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性癌症患者（图4）。

▲图4  ZW25和ZW49 [8]

2018年11月，百济神州以高达4000万美元的首付款以及至多3.9亿美元的里程碑付款，获得了Zanidatamab和ZW49在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利 [9]。

从已公布的临床试验结果来看，Zanidatamab表现出了积极疗效。

一项针对治疗晚期HER2阳性癌症患者的Ⅰ期临床研究(NCT02892123)的结果表明：（1）局部晚期或转移性胆管癌(BTC)患者：在可评估疗效的患者(n = 17)中，Zanidatamab单药治疗BTC患者，客观缓解率(ORR)为47%，疾病控制率(DCR)为65%。在安全性方面，70%(n=14)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，严重程度均为1级或2级；[10]（2）局部晚期或转移性乳腺癌(BC)患者：在可评估应答的患者(n=16)中，Zanidatamab联合化疗进行治疗，ORR为37.5%，DCR为81.3%，且总体耐受性良好。[11]

在一项Ⅱ期临床试验(NCT03929666)，Zanidatamab联合标准化疗一线治疗HER2阳性的胃食管腺癌(GEA)，在HER2阳性可评估患者(n=22)中，cORR为 68.2%，DCR为90.9%，所有患者均出现治疗相关（Zanidatamab和/或化疗）不良事件 (TRAE)，其中大多数严重程度为1级或2级，安全性可控。[12]

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。

▲图5 康宁杰瑞CRIB技术平台 [13]

另外，2021年，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司上海津曼特生物就HER2双抗KN026达成中国内地授权合作。根据协议条款，津曼特生物将获得KN026在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权，并成为KN026在中国内地的上市许可持有人(MAH)。另外，津曼特生物有权将KN026与其他药物（包括但不限于KN046）进行乳腺癌、胃癌适应症上的联合用药。康宁杰瑞将获得1.5亿元人民币的首付款和最高可达8.5亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成 [14]。

KN026目前正在中国开展多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验，同时正在美国推进Ⅰ期临床试验（图6）。一项Ⅰ期临床试验(NCT03619681)中，共入组了63名至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，结果显示KN026耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，在2期推荐剂量(RP2D)水平下，ORR为32.1%，DCR为76.8% [15]。在治疗后线晚期胃癌的Ⅱ期临床研究(NCT03925974)中， KN026在HER2高表达(ORR=55.6%；DCR=72.2%；9-month PFS=60.4%)和中低表达(ORR=22.2%；DCR=22.2%；mPFS=1.4个月；mOS=9.6个月)的患者中显示了初步的疗效 [16]。

除此之外，KN026和KN046两种药物的联合疗法的Ⅱ期临床试验也正在开展当中（图6）。其中，KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，且该联合疗法于2020年获得美国FDA授予的孤儿药资格(ODD)，用于治疗HER2-阳性或HER2-低表达胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)。一项Ⅱ期临床试验(NCT04521179)结果显示，KN026联合KN046治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者，在33名可评估患者中，ORR为48.5%，1例患者达到完全缓解(CR)，DCR为78.8%；在安全性方面，88.9%的患者发生≥1次治疗相关不良事件(TRAE)，13.9%的患者发生≥3级TRAE，未观察到治疗相关死亡 [17]。

▲图6 KN026和KN026+KN046临床开发进展 [18]

MBS301是天广实基于其独有的ADCC增强抗体平台及多特异性抗体平台自主研发的HER2/HER2双表位双特异性抗体，天广实目前在美国、中国、加拿大、澳大利亚和日本拥有涵盖MBS301的六项授权专利，并在欧洲拥有一项待批专利申请[19]。

在临床前研究中，MBS301显示出了增强的ADCC效应以杀死肿瘤细胞。同时，MBS301相比HER2单抗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗具有更高的结合亲和力，并且通过体外研究表明MBS301比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的抗肿瘤作用更佳 [19]。

天广实将MBS301的临床开发重点放在胃癌和胃肠道肿瘤上，目前正在中国进行I期临床试验，以评估MBS301对HER2阳性转移性胃癌、胆管癌、胰腺癌及其他实体瘤的疗效，尚无临床结果公布。

KM257是最初由康明百奥公司开发的HER双表位特异性抗体。康明百奥是一家致力于创新双抗、双抗ADC等多功能抗体药物研发的创新驱动型生物公司，其拥有“Mab Edit”（抗体编辑）和“Mebs-Ig”（抗体编辑的双特异抗体）两大抗体技术平台，专注于重大恶性肿瘤、免疫系统疾病、传染性疾病等创新型抗体药物的研发。

康明百奥的产品管线已经拥有12个在研产品，其中KM257是针对胆管癌、乳腺癌、胃食道癌等的双特异抗体药，靶点为HER2-D4/D2，对标Zymeworks的双特异性抗体候选药物ZW25。KM254-ADC则是针对HER2中低表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌以及肺癌等广谱抗肿瘤抗体药物，靶点为HER2-D4/D2，对标Zymeworks的ZW49和阿斯利康的DS8201两款生物创新药。

2021年1月，四环医药宣布其旗下创新药平台公司轩竹生物收购康明百奥100%的股份，从而获得了KM257和KM254-ADC的开发权益，目前均处于申报临床阶段[20]。

三、总结

HER2作为一个长久不衰的明星靶点，几十年来持续吸引着科学家们和药物研发企业在此领域耕耘。HER2单抗和HER2-ADC的先后出现，一次又一次地改变了HER2阳性肿瘤患者的治疗模式，给患者带了的生存的希望，同时也给企业带来了巨大的利润回报。现在，HER2的双表位双抗也已经在路上，为一些晚期或难治性的肿瘤患者带来了新的治疗方案，期待它们能够早日走向临床，造福患者。

【参考文献】