信达生物双抗获新进展，成长中的Pharma

2021年7月26日，信达生物官网透露，其抗PD-1/TIGIT双特异性抗体（研发代号：IBI321）的1期临床研究完成中国首例患者给药。这是信达生物第6款进入临床阶段的双抗药物。

IBI321是一款特异性靶向PD-1和TIGIT的双抗药物，在作用机制上可发挥协同作用而更具优势，从而改善疗效和安全性。TIGIT是主要在T细胞和天然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，它在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似。研究发现，阻断TIGIT与配体结合产生的免疫抑制，可以解除T细胞及NK细胞的抑制和耗竭，进而促进T细胞及NK细胞介导的抗肿瘤效应。临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。

该品种由信达生物与礼来制药合作研发，信达生物制药负责其在中国开发。

IBI321的1期临床研究（NCT04911894）是一项在中国开展的开放式、多中心的临床1a期研究，旨在评估在标准治疗失败的晚期恶性实体瘤受试者中IBI321的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。1a期研究将评估IBI321剂量递增在多种实体瘤人群中进行疗效探索。

▲来源：pixabay

双特异性抗体是利用患者免疫系统中的T细胞杀伤肿瘤的另一种方法，被认为是下一代抗体药物，尤其是对肿瘤领域而言。双特异性抗体具有包含两个不同抗原结合部位的天然优势，有望通过协同信号抑制作用、加速肿瘤细胞降解和增强免疫应答调节等方式实现更高的潜在抗肿瘤疗效。通过识别两种功能互补的肿瘤相关抗原，双特异性抗体还可提高肿瘤靶向特异性。

据弗若斯特沙利文的预测，到2025年，双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的3倍，且随着全新双抗进入市场，同时已上市的双抗产品获批更多适应症，市场规模将达到80亿美元。

在中国，癌症人数逐年增加，癌症治疗尤其是肿瘤免疫疗法存在严重不足，大量的癌症患者需要更好的治疗。

信达生物作为本土生物制药企业，市值突破1000亿元，产品管线覆盖肿瘤、自身免疫、代谢疾病等重大治疗领域。双特异性抗体是其重点布局的研发管线，目前有6款临床在研阶段的双特异性抗体药物，除了PD-1、PD-L1之外，大分子热门靶点LAG3、TIGIT、CD47、CTLA4等，信达一个没落下。

HER2/PD-1双特异性抗体，IBI315

信达的特异性双抗IBI315引进自Hanmi公司，该采用其非对称的PENTAMBODY技术构建，异源二聚体重链之间形成氢键相互作用。

▲来源：参考资料2

抗HER2双特异性抗体的市场主要受HER2高表达癌症的目标人群驱动。乳腺癌及胃癌为HER2靶向疗法的主要适应症，乳腺癌的HER2高表达发病率在15%至30%之间，而胃癌的有关发病率在7%至34%之间。通常，约81%的HER2过度表达乳腺癌患者及57%的HER2过度表达胃癌患者拥有低至中等HER2表达水平，这意味著新抗HER2候选药物存在巨大的市场潜力。

根据灼识咨询报告，到2023年中国抗HER2双特异性抗体市场总规模将达1亿美元，并预计到2030年进一步增加至12亿美元，2023年至2030年的年复合增长率为46.6%。

PD-L1/PD-1双抗，IBI318

IBI318是信达生物和礼来合作开发的一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2信号通路，及阻断PD-L1结合CD80信号通路，恢复T细胞激活及抗肿瘤功能。

在2020年6月的ASCO会议上，研究人员公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验初步研究结果。结果显示，IBI318具有可接受的安全性：在0.3mg—300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）；在接受≥10mg用药量的9名患者中，有3位患者获得部分缓解。

目前在中国进行多项临床研究，涉及小细胞肺癌和肝细胞等恶性肿瘤。

▲截止2021年7月，来源：chinadrugtrials

PD-1/4-1BB 双抗，IBI319

该品种是礼来与信达合作的三款双抗之一，根据信达披露的信息，IBI319的PD-1抗体序列基于信迪利单抗序列，其4-1BB的亲和力比PD-1弱2个数量级，这是为了保证4-1BB的结合与激活依赖于PD-1的结合，提高该款双抗的安全性。

IBI319采用礼来自主研发的双抗技术，为一种异源二聚体。

▲来源：参考资料3

7月以来，药监局陆续受理了多款PD-L1/4-1BB双抗，包括齐鲁制药的QLF31907、普米斯生物的PM1003、基石药业的NM21-1480等。

截止2021年7月29日，国内进入申报或临床阶段的4-1BB抗体药物包括8款4-1BB单抗（德琪医药、礼进生物等）、6款PD-L1/4-1BB双抗（基石药业、齐鲁制药等）、1款PD-1/4-1BB双抗（信达生物）以及3款4-1BB四抗（百利药业）。

▲国内4-1BB靶向申报情况，来源：参考资料3

PD-1/TIGIT双抗，IBI321

IBI321为礼来与信达合作的第三款PD-1双抗，前两款为PD-1/PD-L1双抗和PD-1/4-1BB双抗。信达生物是国内首个申报TIGIT的药企。

CD47/PD-L1双抗，IBI322

2021年3月，IBI-322在美国展开的I期临床研究完成国外首例患者给药。

IBI322是抗CD47/PD-L1双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α通路。临床前研究显示，IBI322可有效阻断SIRP-α与CD47结合，诱导巨噬细胞对表达CD47的肿瘤细胞发挥吞噬作用，能力与抗CD47单抗相当；另一方面，IBI322也可有效阻断PD-1与PD-L1结合，激活CD4+T淋巴细胞，能力与抗PD-L1单抗相当。同时由于PD-L1的存在，IBI322选择性结合到肿瘤细胞的能力强于抗CD47单抗，从而减少了与红细胞表面的CD47结合，降低了发生相关的毒性的可能性。因此，IBI322具有更良好的抗肿瘤活性以及更高的安全性。

▲来源：参考资料2

CD47是肿瘤免疫治疗中最有前景和潜力的靶点之一，结合双特异性抗体的创新技术，IBI322的临床研究结果值得期待。

LAG-3/PD-L1双抗，IBI323

2021年7月12日，信达生物IBI-323的1期临床研究完成中国首例受试者给药。

IBI323是同时靶向PD-L1及LAG-3的双特异性抗体。它在体内的优势主要可以体现在两个方面：1）同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，具有比单靶点更强且更持久的T细胞活化潜力；2）通过双抗的桥接作用，可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近，从而形成稳定的TCR:MHC免疫突触，进一步激活T细胞。